瑞舒伐他汀與輔酶Q10聯合應用對急性冠脈綜合征患者肝酶及肌痛發生的影響

張竹林,張麗貞,馬秀瑞

瑞舒伐他汀與輔酶Q10聯合應用對急性冠脈綜合征患者肝酶及肌痛發生的影響

張竹林,張麗貞,馬秀瑞

目的觀察瑞舒伐他汀與輔酶Q10(CoQ10)合用對急性冠脈綜合征(ACS)患者血漿CoQ10、磷酸肌酸肌酶(CK)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)及肌痛發生率的影響。方法選擇心內科ACS患者260例,隨機分為對照組(瑞舒伐他汀10 mg/d)和觀察組(瑞舒伐他汀10 mg/d;同時加服輔酶Q10 30 mg/d)。記錄患者主訴,并在用藥前及用藥后1個月、3個月采血測定血漿CoQ10、血脂水平及肌酶、肝酶活性。結果兩組患者血清總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇均顯著降低,高密度脂蛋白膽固醇則升高。對照組患者肌痛發生率為6.67%,給藥1個月、3個月后,血漿CoQ10水平逐漸降低,CK、ALT、AST水平逐漸升高。而觀察組患者無肌痛發生,血漿CoQ10水平、CK、ALT、AST無顯著變化。結論外源性補充CoQ10,可以緩解瑞舒伐他汀降低血漿CoQ10的作用,避免肌肉損傷的發生。

急性冠脈綜合征;瑞舒伐他汀;輔酶Q10;肌痛

急性冠脈綜合征(ACS)是一種最常見的心血管急癥,已成為人類健康的第一殺手。在我國,急性冠脈綜合征的發病率呈逐年上升趨勢,嚴重威脅著人類健康,并耗費大量醫療費用,已經成為嚴重的社會公共衛生問題。目前,許多臨床研究都證實,積極治療血脂異常可明顯降低急性冠脈綜合征患者的致殘率和致死率。他汀類藥物,即羥甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑,是目前臨床廣泛應用的調血脂藥物。研究證明,瑞舒伐他汀作為新一代降脂藥物,除了顯著的調脂作用之外,同時還有穩定斑塊和抗血栓等作用,已被臨床廣泛應用,尤其是對急性冠脈綜合征患者的治療。但是隨著瑞舒伐他汀的廣泛應用,其引起肌痛、肌酶和肝酶升高的報道也日益增多,限制了其在臨床長期有效應用[1]。輔酶Q10(CoQ10)是人體內一種普遍存在的脂溶性微量營養物,是線粒體氧化磷酸化的輔酶,是目前已知體內最強的抗氧化劑之一。他汀藥物可能通過抑制輔酶Q10的合成及轉運,減少血液循環中的CoQ10,對肌肉組織和線粒體中CoQ10的水平也有一定影響[2,3]。體內缺少CoQ10會出現能量不足導致的無力、背痛,也可能與心力衰竭及神經損傷有關。前期實驗證明,CoQ10和他汀類藥物聯合使用可以緩解他汀類藥物引起的肌痛癥狀[4]。本課題觀察瑞舒伐他汀與CoQ10聯合應用對急性冠脈綜合征患者肌痛發生率、血漿輔酶Q10水平、肌酶活性、肝酶活性及血脂水平的影響。

1 材料與方法

1.1 研究對象 研究對象為2013年1月—2014年1月在我院心內科住院的ACS患者。診斷標準參照美國心臟病學會和美國心臟病協會制定的標準。最終入選260例,其中男127例,女133例。排除標準:嚴重胃腸疾病或有胃腸疾病手術史,可能影響藥物吸收者;受試前3個月內服用過他汀類藥物及輔酶Q10制劑者;活動性肝病或不明原因的血清轉氨酶持續升高者。本研究已書面征得所有患者同意,所有研究過程通過山西省心血管病醫院倫理委員會批準。

1.2 分組及治療方法 將260例患者隨機分為兩組,每組130例。對照組予瑞舒伐他汀10 mg/d,睡前服用。觀察組瑞舒伐他汀10 mg/d,睡前服用;同時加服輔酶Q1030 mg/d,分3次口服,給藥3個月。受試期間患者避免食用動物內臟、雞、魚等富含輔酶Q10的食品。給藥前及給藥后1個月、3個月分別采血測定相應指標。

1.3 主要儀器與試劑P-680ALPG型高效液相色譜儀(DIONEX公司);CoQ10標準品購自Sigma公司;瑞舒伐他汀膠囊(阿斯利康制藥);CoQ10膠囊(衛才藥業有限公司);其他試劑均為分析純。

1.4 檢測指標及方法

1.4.1 一般指標 給藥前測量身高、體重、體重指數(BMI)、血壓等。

1.4.2 血清生化指標測定 在禁食12 h狀態下,于服藥前后分別采集血液,按試劑盒說明測定血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、磷酸肌酸肌酶(CK)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)水平。

1.4.3 血清輔酶CoQ10測定 高效液相色譜法測定血清輔酶Q10。血漿離心后取0.3 mL上清液,加入1 mL正丙醇萃取,振蕩5 min,8 000 r/min離心10 min,上清液用0.45μm膜過濾后進液相色譜進行分析。HPLC條件:色譜柱Kromasil100- 5C18250mm× 4.6 mm;流動相為甲醇:異丙醇,體積比30∶70;流速1 mL/min;檢測波長275 nm;進樣量20μL。

1.5 統計學處理 采用SPSS13.0軟件進行系統分析。計量資料用均數±標準差(±s)表示,治療前后比較采用配對t檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者基線資料 兩組患者年齡、性別、體重、體重指數(BMI)、血壓等方面差異無統計學意義。詳見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

2.2 兩組用藥后患者肌痛發生率比較 用藥3個月后,對照組有8例發生肌痛的癥狀,發生率為6.15%。而觀察組無患者主訴肌肉疼痛。

2.3 兩組用藥前后血脂改變 與給藥前比較,觀察組和對照組TC、TG、LDL-C均顯著下降,HDL-C顯著升高(P<0.05),但觀察組和對照組之間差異無統計學意義。詳見表2。

表2 兩組用藥前后血脂水平變化(±s)

表2 兩組用藥前后血脂水平變化(±s)

____________________________________________________________ _組別n時間TC___________________________________________________________________________ _______TGLDL-CHDL-C觀察組130給藥前6.84±0.324.92±0.244.78±0.251.96±0.11給藥1個月5.32±0.171)3.47±0.131)3.53±0.201)2.41±0.121)給藥3個月 3.73±0.231)2)2.90±0.241)2)2.01±0.121)2)2.93±0.101)2)對照組130給藥前7.02±0.215.02±0.334.83±0.141.95±0.22給藥1個月5.26±0.201)3.94±0.211)3.45±0.341)2.54±0.081)______________________________給藥3個月______________3.62±0.151)2)3.15±0.171)2)2.34±0.311)2)3.00±0.211)2)_____與同組給藥前比較,1)P<0.05;與同組給藥1個月比較,2)P<______________________________________________________________________ 0.05。

2.4 兩組用藥前后血漿CoQ10變化 瑞舒伐他汀聯合輔酶Q10對患者血漿CoQ10水平無顯著改變。而單純使用瑞舒伐他汀1個月、3個月,卻逐漸降低ACS患者血漿CoQ10,且具有一定的時間依賴性(P< 0.05)。詳見表3。

2.5 兩組用藥前后CK、ALT、AST變化 給藥1個月、3個月后,觀察組患者血漿CK、ALT、AST水平無顯著改變。而對照組患者血漿CK、ALT、AST水平則顯著升高,且給藥3個月水平高于給藥1個月(P< 0.05)。詳見表3。

表3 兩組用藥前后血漿CoQ10、CK、ALT、AST變化(±s )

表3 兩組用藥前后血漿CoQ10、CK、ALT、AST變化(±s )

組別n時間CoQ10(mg/L)______________ CK (U/L)_______________ ALT (U/L)_______________ AST (U/L)_______觀察組130給藥前0.63±0.1077.4±12.530.82±3.0519.25±2.04給藥1個月0.58±0.1282.7±10.536.40±5.3020.43±5.32給藥3個月0.57±0.0778.9±10.331.95±5.3920.92±3.23對照組130給藥前0.67±0.0775.3±13.430.45±4.2918.94±4.39給藥1個月0.53±0.061)93.2±4.21)40.23±3.901)27.93±3.241)__________________________________給藥3個月__________0.41±0.081)2)102.6±12.01)2)49.84±3.561)2)33.83±3.231)2)_____與同組給藥前比較,1)P<0.05;與同組給藥1個月比較,2)P<______________________________________________________________________ 0.05。

3 討 論

ACS是常見的一組心血管疾病,是冠狀動脈粥樣硬化的嚴重臨床表現,與血脂代謝紊亂、炎癥反應密切相關。他汀類藥物除具有降脂作用外,還存在穩定斑塊、抑制炎癥及改善血管內皮的非調脂作用[5]。冠心病二級預防研究已證明,他汀類藥物可有效預防心肌梗死和不穩定心絞痛。但是隨著他汀類藥物的廣泛應用和強化治療的推行,他汀類藥物引起的肌肉毒性的報道也日益增多。

瑞舒伐他汀是一種新型、安全、高效的他汀類降脂藥物,本類藥物除具有降脂及穩定動脈硬化斑塊的作用外,還有顯著的抗炎作用。但是,本研究發現瑞舒伐他汀在顯著降低ACS患者血脂同時,部分患者出現肌痛,發生率為6.67%,并伴有血漿CK、ALT和AST升高。他汀類藥物引發肌痛的具體機制目前尚不十分清楚,可能是由于CoQ10缺失引起,機制可能如下:①他汀類藥物即羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶抑制劑,可阻斷CoQ10合成的前體物質從而抑制CoQ10的體內合成。②CoQ10缺乏引起線粒體功能紊亂,抑制能量產生,影響細胞正常的氧化呼吸功能,導致細胞能量耗竭,引起血乳酸鹽和丙酮酸鹽濃度升高而最終導致細胞死亡。③他汀類藥物使膽固醇合成減少,則供給細胞膜的膽固醇亦相應減少,致細胞膜的通透性及不穩定性增加,進而導致細胞功能異常。④他汀類藥物引起細胞內鈣濃度增加,以致細胞內鈣超載,導致細胞死亡。⑤他汀類藥物能顯著降低血膽固醇和低密度脂蛋白水平,CoQ10在血液循環中主要靠LDL-C為載體蛋白進行運輸。因而,進一步加重了CoQ10的缺乏[6]。本研究顯示,單獨使用瑞舒伐他汀可顯著降低ACS患者血漿CoQ10水平。因此推測瑞舒伐他汀聯合CoQ10,可能會緩解ACS患者的肌痛癥狀,對機體產生保護作用。本研究結果顯示,瑞舒伐他汀聯合CoQ10治療,在不影響瑞舒伐他汀降脂作用的情況下,患者無肌痛發生,血漿CoQ10濃度無顯著降低。同時患者血漿ALT、AST、CK無顯著變化。提示外源性補充CoQ10,可以緩解瑞舒伐他汀降低血漿CoQ10的作用,避免肌肉損傷的發生。因此使用他汀類藥物的患者應檢測血漿中CoQ10含量,對于輔酶Q10含量下降的患者應常規補充CoQ10以避免肌肉損傷的發生。

當然,由于使用瑞舒伐他汀的患者日益增多,瑞舒伐他汀與CoQ10聯合應用的有效性和安全性仍需臨床進一步證實。有必要進行大規模、長時間的臨床試驗來確定其聯合應用的必要性、有效性和安全性。

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R541 R289

B

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.035

1672-1349(2015)06-0804-03

2014-12-09)

(本文編輯郭懷印)

山西省科技攻關項目(No.20120313018-11)

山西省心血管病醫院(太原030024)

張麗貞,Email:inception2014r@163.com