尼可地爾對急性呼吸窘迫綜合征患者心肌保護作用的臨床研究

劉 蘭,葉八寧,潘 渝,王宇輝,胡遠東,李 岑,李健權,成小蓉,施賢清

尼可地爾對急性呼吸窘迫綜合征患者心肌保護作用的臨床研究

劉 蘭,葉八寧,潘 渝,王宇輝,胡遠東,李 岑,李健權,成小蓉,施賢清

目的觀察尼可地爾對急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)患者的心肌保護作用。方法采用前瞻性隨機對照研究方法,將40例ARDS患者隨機分為治療組與對照組,每組20例。治療組給予尼可地爾10 mg,胃管注入,3次/日,共5 d,其他治療兩組相同。觀察兩組治療前后超敏C反應蛋白(hs- CRP)、超敏心肌肌鈣蛋白(hs- cTn)、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分及28 d病死率。結果治療組治療后hs-CRP、hs-cTn明顯低于治療前(P<0.01),而對照組治療前后hs-CRP、hs-cTn差異無統計學意義(P>0.05),治療后治療組hs-CRP、hs-cTn較對照組明顯降低(P<0.05)。治療后兩組APACHEⅡ評分及28 d病死率差異無統計學意義。二元Logistic回歸分析顯示治療后hs-CRP[exp(B)=0.941,P=0.032]、hs-cTn[exp(B)= 0.976,P=0.009]、APACHEⅡ評分[exp(B)=0.882,P=0.010]是患者28 d病死率的預測因子。結論尼可地爾可以減輕ARDS患者的心肌損害,但不能降低患者的28 d病死率。

急性呼吸窘迫綜合征;尼可地爾;超敏C反應蛋白;超敏心肌肌鈣蛋白;28 d病死率

近年來,三磷酸腺苷敏感性鉀離子通道(adeno sine triphosphate-sensitive K+channel,KATP)開放劑尼可地爾被廣泛運用于心血管領域,尤其是用于冠心病的治療,但對急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome,ARDS)患者的心肌保護作用未見報道。本研究應用尼可地爾治療ARDS患者40例,取得一定療效,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇貴州省人民醫院重癥醫學科2012年10月—2014年10月均接受有創呼吸機治療的ARDS患者40例。隨機分為對照組和治療組各20例。對照組男15例,女5例,年齡53.80歲±16.83歲;治療組男13例,女7例,年齡53.50歲±14.83歲。兩組性別構成比、年齡比較差異無統計學意義(P> 0.05)。入選標準:所有患者ARDS診斷符合2011年柏林標準[1,2]。原發病為胸外傷20例(對照組11例,治療組9例),腦外傷12例(對照組7例,治療組5例),多發傷兩組各11例,急腹癥9例(對照組5例,治療組4例);重癥胰腺炎6例(對照組2例,治療組4例)。排除標準:有嚴重的心力衰竭、休克、消化道出血患者;需禁食禁飲患者;孕婦。本研究符合醫學倫理學標準,獲得本院倫理委員會批準,患者或家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 兩組均采用有創機械通氣(小潮氣量、控制平臺壓、適當呼氣末正壓及肺復張策略)、抗感染(據藥敏結果選藥、經驗用藥)、臟器功能支持、營養支持、鎮靜鎮痛、控制血糖、預防消化性潰瘍、預防深靜脈血栓形成、維持水電及酸堿平衡、對癥等綜合治療措施。治療組給予尼可地爾片(商品名喜格邁,注冊證號H20060401,Tohoku Nipro Pharmaceutical Corporation生產,規格:每片5 mg)10 mg溶于溫開水10 mL中,胃管內注入,3次/日,連續5 d。對照組給予溫開水10 mL,胃管內注入,3次/日,連續5 d。

1.3 觀察指標及檢測方法 由不知分組情況的專人負責收集以下臨床資料:超敏C反應蛋白(hs-CRP)、超敏心肌肌鈣蛋白(hs-cTn)、急性生理學與慢性健康狀況評分系統Ⅱ(APACHEⅡ)評分及28 d病死率。

治療前及應用尼可地爾片第5天治療結束時分別抽取患者靜脈血4 mL,乙二胺四乙酸抗凝,3 000 r/min (離心半徑10 cm)分離血漿,-70℃冰箱中保存待測。由不知分組情況的專人負責測定。hs-CRP及hs-cTn試劑盒是由上海勁馬實驗設備有限公司提供的美國RD試劑盒,采用酶聯免疫雙抗體夾心法測定血hs-CRP及hs-cTn值。酶標儀型號:美國美谷分子Spectramaxm2。嚴格按照試劑盒說明書操作。

1.4 統計學處理 應用SPSS19.0統計軟件分析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差(±s)表示,兩個獨立樣本均數的比較采用t檢驗,非正態分布的計量資料以中位數(四分位數間距)表示,采用非參數檢驗;率的比較用卡方檢驗,二元Logistic回歸分析28 d病死率的預測因子。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組治療前后hs-CRP、hs-cTn比較 兩組治療前hs-CRP、hs-cTn比較差異無統計學意義(P> 0.05);對照組治療前后比較差異無統計學意義(P> 0.05),而治療組治療后明顯低于治療前(P<0.01);治療后治療組明顯低于對照組(P<0.05)。詳見表1。

表1 兩組治療前后hs-CRP、hs-cTn比較[M(Q)]

2.2 兩組治療前后APACHEⅡ評分比較 對照組、治療組治療前APACHEⅡ評分分別為24.90分±5.63分、26.65分±7.67分,差異無統計學意義;治療后兩組APACHEⅡ評分分別為21.05分±8.58分、18.70分± 11.21分,差異無統計學意義。

2.3 28 d病亡率 對照組28 d死亡5例(25%),治療組死亡3例(15%),兩組比較差異無統計學意義(χ2=0.156 3,P>0.05)。

2.4 二元Logistic回歸分析 結果顯示,治療后hs-CRP [exp(B)=0.941P=0.032]、hs- cTn[exp(B)= 0.976,P=0.009]、APACHEⅡ評分[exp(B)=0.882,P=0.010]是患者28 d病死率的預測因子。

3 討 論

三磷酸腺苷敏感性鉀離子通道廣泛分布于心臟、血管平滑肌等組織[3,4]。KATP通道是一種受細胞內ATP濃度調節的通道,在生理條件下基本處于關閉狀態,當細胞內ATP/ADP比值下降時被激活,可將細胞代謝狀態與膜興奮性快速協調起來,從而形成一種獨特的細胞保護機制。尼可地爾是我國首個投入臨床使用的KATP通道開放劑,其作用機制有以下幾方面:①心肌保護作用。硝酸酯樣作用使環鳥苷酸細胞水平增加,舒張血管平滑肌。②鉀通道開放劑作用。促進K+外流降低電壓依賴性Ca2+通道活性,同時促進Na +-Ca2+交換,使Ca2+外流增加,減輕細胞內Ca2+超載而引起血管平滑肌的松弛,擴張血管增加冠脈流量。尼可地爾不僅能明顯擴張冠脈傳輸大血管,還可擴張阻力小血管,且對痙攣的血管也有舒張作用。顯著增強缺血預適應時對心肌的保護作用。改善心肌頓抑的作用。通過促進K+外流,減少后除極所引起的觸發性心律失常,尤其是緩慢型心律失常。通過保護線粒體膜結構,減少氧自由基產生及增加ATP生成等作用顯著改善心臟的能量代謝,減輕和部分逆轉心肌缺血引起的心室重構。目前臨床已廣泛運用于心血管領域,尤其是各種類型冠心病、心絞痛的治療[5-12]。

心肌肌鈣蛋(cTn)存在于心肌收縮蛋白的細肌絲上,在肌肉的收縮舒張過程中起重要作用。當心肌受損后易從心肌細胞中釋放入血循環。一旦檢測到cTn,即表明病人己有心肌損害;cTn是目前診斷急性心肌梗死的“金標準”。2003年FDA唯一批準用于心血管危險性分層的標志物。歐洲心血管協會(ESC)和美國心血管學院(ACC)推薦:新的血漿生物標記物cTn具有更高的靈敏度和特異性,是心肌損害的首選標記物[13-17]。

hs-CRP是循環的急性相反應指標,經研究證明C反應蛋白是血管炎癥的標志物[18-20],反映活動性的系統性的炎癥。hs-CRP測定是對低水平C反應蛋白的精確測定,即檢測靈敏度<1 mg/L的C反應蛋白。

ARDS治療主要措施是機械通氣[2124],但綜合治療尤其是對其他重要臟器的保護也非常重要。ARDS患者常并發心肌損害[25]。本研究結果顯示治療后治療組的hs-CRP及hs-cTn不僅較治療前明顯降低,而且較對照組治療后也顯著降低,說明尼可地爾可以通過減輕炎癥反應而降低cTn,減輕心肌損害,從而保護ARDS患者心肌,這對ARDS伴發多器官功能損害尤其是心肌損害患者有重要臨床意義。兩組28 d病死率、治療后APACHEⅡ評分無明顯差異,提示尼可地爾對患者預后無明顯影響,不能改善患者預后,原因可能為患者預后由多種因素影響決定。二元Logistic回歸顯示治療后hs-CRP、hs-cTn及APACHEⅡ評分是28 d病死率的預測因子,說明hs-CRP、hs-cTn及APACHEⅡ評分越高,提示患者預后越差。

[1]The ARDS Definition Task Force:Acute respiratory distress syndrome:The Berlin definition[J].JAMA,2012,307(23):2526-2533.

[2]劉軍,鄒桂娟,李維勤.急性呼吸窘迫綜合征的診斷新進展[J].中華危重病急救醫學,2014,26(2):70-73.

[3]Norma A.ATP-regulated K+channels in cardiac muscle[J]. Nature,1983,305(5930):147-148.

[4]張鴻,劉艷艷,馬英,等.ATP敏感性鉀通道開放劑對腦缺血/再灌注損傷的保護作用及信號轉導機制研究[J].中國危重病急救醫學,2007,19(4):221-224.

[5]司延斌,趙志剛.KATP通道開放劑的藥理作用及臨床應用研究進展[J].中國藥理學報,2007,18(34):2704-2705.

[6]吳志強.尼可地爾的臨床應用[J].包頭醫學,2010,34(3):154-155.

[7]劉永泉,劉寧尼.尼可地爾在冠心病治療中的臨床應用進展[J].臨床和實驗醫學雜志,2009,8(9):132-133.

[8]高敏,王海.血管平滑肌ATP敏感性鉀通道開放劑研究進展[J].中國藥理學報,2004,20(8):845-849.

[9]趙京林,楊躍進,尤士杰,等.尼可地爾對豬急性心肌梗死再灌注后無再流的影響[J].中國危重病急救醫學,2005 17(7):421-425.

[10]Takanobu Okumura,HiroyukiFujinaga,KenjiHarada.Acute effects of intravenous nicorandil on hemodynamic in patients hospitalized with low systolic blood pressure of acute heart fai-l ure[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(10Suppl):E574.

[11]雷斌,鄒東華,何世安,等.尼可地爾對內皮細胞氧化應激損傷的保護作用[J].中國臨床藥學雜志,2013,29(7):527-529.

[12]Jongmin Hwang,Han Cheol Lee,Bo-Won Kim,et al.The effect on periprocedural myocardial infarction of intra-coronary nicorandil prior to percutaneous coronary intervention in stable and unstable angina[J].J Cardiol,2013,62(2):77-81.

[13]Migaku Kikuchi,Setsu Nishino,Shu-ichi Yoneda,et al.Nicorandil prevents troponin T release in patients with acute heart failure[J].Circulation,2013,128(22):A16070.

[14]寧愛華.急性心肌梗塞(AMI)診斷指標探討[J].醫學檢驗與臨床, 2009,20(1):63-64.

[15]周雅春,張俊杰,汪正平.體外循環下冠狀動脈旁路移植術患者尼可地爾術前用藥的心肌保護作用[J].中華麻醉學雜志,2009,29 (2):101-104.

[16]蔣宗明,仲俊峰,余德華.尼可地爾對體外循環冠脈搭橋患者心肌標志物的影響[J].中國急救醫學,2010,30(10):920-923.

[17]朱元州,胡量子,盧思稼,等.尼可地爾在持續性肌肌鈣蛋白I弱陽性心絞痛患者中的作用[J].心血管康復醫學雜志,2014,23 (2):197-198.

[18]鄒祎,肖秀金,余澤洪.長期尼可地爾治療對冠狀動脈慢血流患者血管內皮功能和血清超敏C反應蛋白水平的影響[J].微循環學雜志,2012,22(2):39-42.

[19]董國,甘潤韜,包強,等.超敏C反應蛋白回落緩慢與心肌梗死后心力衰竭的關系[J].中國急救醫學,2011,31(11):979-982.

[20]姜保周,高路,南佳彥.炎性指標在不穩定型心絞痛診斷中的意義[J].中國急救醫學,2005,25(12):876-878.

[21]李靜,衡軍鋒.嚴重肺挫傷并發呼吸窘迫綜合征機制和治療的研究進展[J].中國急救醫學,2014,34(6):550-554.

[22]尹俊.機械通氣在急性呼吸窘迫綜合征中的應用進展[J].中國急救醫學,2014,34(2):100-103.

[23]許平波,林福清,黃靜霞,等.急性呼吸窘迫綜合征的發病機制和治療進展[J].中國急救醫學,2005,25(5):348-350.

[24]劉蘭,孫兆林,王建怡,等.高致病性H5N1亞型禽流感致急性呼吸窘迫征患者的機械通氣策略探討[J].中國危重病急救醫學, 2009,21(4):237-239.

[25]鄒永紅,王云南.嚴重急性呼吸道綜合征并心肌損害82例臨床分析[J].臨床薈萃,2004,19(2):86-87.

R541 R289

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2015.06.045

1672-1349(2015)06-0824-03

2015-02-02)

(本文編輯郭懷印)

貴州省科技廳——貴州省人民醫院聯合基金,編號:黔科合LS字[2012]025號

貴州省人民醫院(貴陽550002),E-mail:1311067267@qq.com