甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠的療效觀察

白彩云，王延明

(延安大學附屬醫院婦科，陜西 延安 716000)

異位妊娠(ectopic pregnancy，EP)是臨床常見的婦科急腹癥，可在短時間內引起患者大出血導致患者死亡。近年隨著性傳播疾病率的升高及宮腔內相關手術操作次數增加，使得EP發病率呈上升趨勢［1］。外科手術及藥物保守治療是目前治療EP常用的方法，近年由于患者對保留生育能力的重視，使得越來越多的患者選擇保守治療［2］。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)屬于葉酸拮抗劑，是目前治療EP常用藥物［3］。米非司酮為甾體類藥物，能有效抑制孕激素活性，可與內源性孕酮競爭結合受體，阻斷孕激素及孕酮受體活性［4］。近年研究［5］指出，血清孕酮及抑制素A(inhibin A，INH-A)水平可作為EP保守治療效果的預測指標。本研究將探討MTX聯合米非司酮對EP的治療效果及其對患者血清孕酮及INH-A水平的影響，旨在為EP臨床用藥提供指導。

1 資料及方法

1.1 臨床資料

2012年10月至2014年10月選取本院收治的84例EP患者為研究對象，納入標準:(1)均有保留生育功能的意愿;(2)經陰道B超診斷顯示異位妊娠包塊直徑＜3 cm;(3)血紅蛋白穩定，腹腔內無明顯出血征象;(4)無MTX或米非司酮治療禁忌癥;(5)患者均簽署知情同意書。排除標準:(1)肝腎功能不全;(2)在治療過程性交、飲酒或口服含有葉酸等維生素類藥物患者。根據隨機數字表將患者分為觀察組及對照組各42例，兩組患者年齡、停經時間、包塊直徑、妊娠次數等基線資料比較無統計學意義(P ＞0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者基線資料對比(n=42)

1.2 方法

觀察組應用MTX聯合米非司酮治療，MTX(廠家:上海信誼藥廠有限公司;國藥準字:H31020644)20 mg+生理鹽水4 mL肌內注射，1次/d，連續用藥5 d［6］，同時空腹口服米非司酮(廠家:北京紫竹藥業有限公司;國藥準字:H20010633;片劑:25 mg×6片/盒，100 mg/次，2 次/d，連續用藥 3 d［7］。對照組只用MTX進行治療，用法與觀察組相同。入院當天及治療1周后測定兩組血清孕酮、抑制素A水平;兩組治療后1周對肝腎功能進行檢查，同時于入院當天及藥物治療后1周檢測血β-hcG，對于血β-hcG下降＜15%的患者(其中觀察組5例，對照組4例)則重復治療1次。治療后每周行B超檢測及測量血β-hcG水平，復查肝腎功能、血常規，同時記錄患者不良反應，對于用藥5周后B超檢測異常或血βhcG水平仍高于正常水平，則考慮為異位妊娠持續狀態，應對患者采取進一步診治。

1.3 觀察指標

(1)記錄兩組治療后β-hcG轉陰率、包塊縮小時間(首次發現包塊縮小距開始治療的時限)、腹痛消失時間、血清β-hcG、孕酮及INH-A轉陰時間及平均住院時間。(2)血β-hcG、孕酮及INH-A檢測情況:采用化學發光免疫分析法測定血β-hcG，試劑盒由上海凱博生化試劑有限公司提供，正常水平＜25 U/L。采用ELISA法測定兩組血清孕酮、抑制素A水平，孕酮試劑盒由信裕生物有限公司提供，抑制素A試劑盒由上海邦奕生物科技有限公司提供，操作過程嚴格按照試劑盒說明書進行操作。血清孕酮正常水平 ＜4.8 nmol/L，INH-A 水平 ＜80 ng/L。

1.4 療效評價

滿足下列條件視為臨床治愈，據此得出有效率:(1)臨床體征消失;(2)B超顯示盆腔包塊減少或不再增大;(3)盆腔內無出現出血現狀;(4)血β-hcG下降至正常水平。

1.5 統計學分析

采用SPSS17.0統計學軟件進行數據分析，計量資料采用均數標準差(±s)表示，組間計量資料比較采用t檢驗，計數資料采用率表示，組間計數資料率的比較采用χ2檢驗，P＜0.05具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療效果對比

觀察組有效率90.48%高于對照組66.67%，差異有統計學意義(P＜0.05)。觀察組包塊縮小時間、腹痛消失時間、血清孕酮轉陰時間、INH-A轉陰時間、血β-hcG轉陰時間及平均住院時間均短于對照組(P ＜0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療效果對比(n=42)

2.2 兩組患者治療前后血清孕酮及INH-A水平對比

觀察組治療后β-hcG、血清孕酮及INH-A水平均低于對照組(P＜0.05)，差異有統計學意義(P＜0.05)，見表3。

2.3 兩組不良反應率對比

觀察組不良反應率為9.52%(4/42)，其中胃腸道反應2例，口腔潰瘍2例;對照組不良反應率為11.90%(5/42)，其中胃腸反應2例，口腔潰瘍2例，白細胞值下降1例，兩組不良反應率無統計學意義(χ2=0.124，P=0.724)。

3 討論

MTX是治療異位妊娠常用藥物，其屬于代謝類藥物，能有效抑制二氫葉酸還原酶，障礙四氫葉酸合成，從而阻斷DNA合成，抑制滋養細胞生長。妊娠期間滋養細胞對 MTX具有較高的敏感性，因此MTX能有效破壞胚胎絨毛結構及胚胎組織，使得胚胎組織壞死、脫落［8］。MTX還能破壞妊娠黃體，抑制黃體功能，從而減弱黃體對胚胎組織的支持作用，達到終止妊娠的目的。米非司酮可阻斷有效主動孕激素及孕酮受體活性，從而使得胚胎絨毛組織發生變形、壞死，并下調黃體水平。米非司酮治療EP治療機制為溶解黃體，降低孕酮濃度，促進滋養層細胞壞死［9］。葛翠華等［10］研究指出，米非司酮治療異位妊娠的療效與血清孕酮水平有關，因此對于孕酮水平較高的異位妊娠患者應選用MTX與米非司酮聯合應用，以提高臨床治療效果。本研究結果顯示，MTX與米非司酮聯合應用可提高EP患者治愈率，單純MTX治療組治愈率為66.67%，兩者聯合應用治愈率提高至90.48%，結果略高于 Veena等［11］報告的85.4%(米非司酮劑量為50 mg/m2)，這可能與本研究米非司酮用藥劑量(100 mg/m2)較高，能有效降低孕酮濃度，從而促使滋養層細胞壞死有關。

β-hcG由胎盤的滋養層細胞分泌的一種糖蛋白，具體維持月經黃體的壽命，使月經黃體增大成為妊娠黃體的功能，其水平可反映滋養層細胞生長情況［12］。血清孕酮水平可反映異位妊娠黃體功能，血清INH-A水平則反映滋養層細胞能否在子宮內膜中正常種植［13］。INH-A屬于轉化因子B超家族，有旁分泌或自分泌生長因子的作用，是細胞生長、分化、凋亡和遷移的有效調節因子，在調節細胞外基質的合成與沉積、胚胎發生和組織修復、炎癥反應及纖維化中起著熏要作用，參與垂體、性腺和胎盤等多種細胞、器官的生長和分化。子宮內膜是INH潛在的靶器官，INH-A有促進內膜蛻膜化和滋養母細胞分化、調節局部免疫功能等的作用。因此通過測定血清中β-hcG、孕酮及INH-A水平能有效反映異位妊娠患者預后情況。Debnath等［14］發現治療后血清孕酮及INH-A水平較高的患者其治愈率越低，患者再發EP的風險較高。本研究結果顯示，觀察組治療后β-hcG、血清孕酮及INH-A水平均低于對照組(P＜0.05)，且 β-hcG、血清孕酮及 INH-A水轉陰時間顯著短于對照組(P＜0.05)，從而提示MTX與米非司酮治療異位妊娠的作用機制可能與其能有效抑制血清孕酮及INH-A分泌，使得絨毛組織無法獲得更多營養支持，阻斷胚胎深入植入子宮外的生殖組織有關。

MTX常見的不良反應為口腔炎、胃腸道反應、皮炎及藥物性肝炎，由于MTX治療異位妊娠的劑量遠小于治療腫瘤及滋養細胞疾病的用量，且療程較短，因此不良反應較小，患者停藥后癥狀均可自行消失。國外文獻［14］也表明，小劑量肌肉注射MTX不會引起嚴重的不良反應，其療效理想。米非司酮臨床用藥不良反應率較低，患者主要為胃腸道不適。本研究中兩組患者不良反應率無統計學差異，表明MTX聯合米非司酮保守治療EP是安全有效的。

綜上所述，MTX聯合米非司酮保守治療EP效果理想，能有效抑制血清孕酮及INH-A水平，安全可靠。

［1］裴海英，張大微，吳欽蘭，等.甲氨蝶呤聯合宮外孕Ⅱ號方與米非司酮治療異位妊娠的隨機對照試驗［J］.中國循證醫學雜志，2012，12(2):168 －172.

［2］何靜，楊洋，李華麗，等.甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠的臨床觀察［J］.實用婦產科雜志，2012，28(12):1042 －1044.

［3］羅丹，鐘玲，趙騰飛，等.甲氨蝶呤聯合米非司酮與單用甲氨蝶呤治療異位妊娠的療效評價［J］.解放軍醫學雜志，2011，36(2):184－187.

［4］章雪珍，樊蘭娟.米非司酮聯合甲氨蝶呤保守治療異位妊娠64例［J］.中國藥業，2013，22(1):57 －58.

［5］Gómez García MT，Ruiz Sánchez E，Aguarón Benítez G，et al.Caesarean scar ectopic pregnancy successfully treated with methotrexate and mifepristone［J］.J Obstet Gynaecol，2014，12(4):78.

［6］Silva PM，Araujo Júnior E，Cecchion GN，et al.Effectiveness of expectant management versus methotrexate in tubal ectopic pregnancy:a double-blind randomized trial［J］.Arch Gynecol Obstet，2014，15(7):89 －90.

［7］張欣.去氧孕烯炔雌醇片與米非司酮對圍絕經期功能失調性子宮出血的療效比較［J］.中國藥業，2013，22(15):75 －77.

［8］Anev I，Wang J，Palep-Singh M，et al.Monochorionic diamniotic twin cervical ectopic pregnancy following assisted conception:a case report［J］.J Reprod Med，2013，58(9 －10):445 －447.

［9］汪凡娟.甲氨蝶呤聯合米非司酮保守治療異位妊娠37例［J］.中國藥業，2012，21(19):96 －97.

［10］葛翠華，陸啟如，郭袁梅，等.甲氨蝶呤聯合米非司酮治療異位妊娠臨床療效及安全性研究［J］.中國婦幼保健，2012，27(31):4949－4950.

［11］Veena P.Use of mifepristone along with methotrexate in medical management of unruptured ectopic pregnancy［J］.J Obstet Gynaecol，2011，31(7):667 －669.

［12］劉久英，張兵.甲氨蝶呤聯合米非司酮保守治療異位妊娠48例［J］.廣東醫學，2012，33(15):2345 －2346.

［13］Shrestha E，Yang Y，Li X，et al.Successful conservative management with methotrexate and mifepristone of cervical pregnancy［J］.J Biomed Res，2011，25(1):71 －73.

［14］Debnath J，Gulati SK，Mathur A，et al.Ectopic pregnancy in the era of medical abortion:are we ready for it Spectrum of sonographic findings and our experience in a tertiary care service hospital of India［J］.J Obstet Gynaecol India，2013，63(6):388 －393.