放射碘治療Graves病有效性及安全性觀察

董林，陳超，楊光偉，趙莉麗，劉茜

(安徽醫科大學附屬省立醫院內分泌科，安徽 合肥 230000)

甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是臨床常見疾病，彌漫性毒性甲狀腺腫(Graves病)是最常見的病因。長期未控制的甲亢會嚴重影響患者的心血管系統，肌肉骨骼系統，少數人群可能出現危及生命的甲亢危象。抗甲狀腺藥物，放射性碘治療以及手術是目前通常使用的三種方法。藥物治療相對簡易方便，但由于療程長，治愈率低，易復發，以及可能發生的多種不良反應，在三種方法中的地位正逐漸降低;手術在臨床工作中已較少使用;放射碘治療甲亢的原理是利用甲亢患者的高攝碘率，口服后迅速吸收入血并被甲狀腺組織攝取，產生平均射程1～2 mm的β射線通過電離作用破壞甲狀腺細胞，由于β射線較短射程一般不會對周圍組織造成輻射損傷，而僅限于甲狀腺本身。放射性碘治療因突出的有效性而廣泛被使用，但在實際工作對其安全性仍有擔心，如甲減，一過性甲亢癥狀加重甚至誘發危象，以及對一部分甲狀腺眼病患者的不良影響。本文旨在對放射性碘治療Graves病的安全性和有效性做一定探討。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取我院2013年3月至2014年3月間使用放射碘治療的Graves病患者532例，男性130例，女性402例，排除在隨訪期間服用抗甲狀腺藥物患者30例，年齡(17 ～73，32.2 ±13.8)歲;病程(0 ～26，8.2 ±7.9)年。

1.2 Graves病的診斷標準

①甲亢高代謝及其他臨床表現;②甲狀腺彌漫性腫大，偶爾可以無甲狀腺腫大;③血清TSH濃度下降，甲狀腺激素濃度上升;④甲狀腺眼病相關眼征;⑤脛前粘液性水腫;⑥甲狀腺TSH受體抗體陽性。以上標準中①②③項必備，④⑤⑥項參考。

1.3 方法

原服用抗甲狀腺藥物患者，至少停藥1周，所有患者完善甲狀腺功能，甲狀腺攝碘率，ECT，甲狀腺B超，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)，促甲狀腺素受體抗體(TRAb)以及血常規、生化、心電圖等檢查后接受放射碘治療，針對部分患者存在的白細胞低下，肝功能異常，心功能不全等常規內科處理，對部分進展期甲狀腺相關眼病患者放射碘治療后3 d加用波尼松，并教育其戒煙。

放射碘劑量按以下公式計算總的放射碘使用劑量:放射碘劑量(mCi)=每克甲狀腺組織使用劑量(μCi/g)×甲狀腺估重(g)/甲狀腺最高攝碘率(%)，通過甲狀腺彩超和甲狀腺ECT估算甲狀腺重量，每克甲狀腺組織放射碘量為70～120 μCi。綜合患者年齡、病程、甲狀腺大小、質地、是否伴結節、甲狀腺毒癥嚴重程度、甲狀腺24 h攝碘率、治療前是否使用抗甲狀腺藥物等因素，適當調整每克甲狀腺組織放射碘使用劑量。

1.4 隨訪計劃

分別在治療后 1、2、4周，3、6、9 個月及 1 年采用門診復查或電話等方式隨訪，記錄患者的完整資料。

1.5 療效判定

①治愈:無甲亢癥狀，甲狀腺激素水平正常，TSH正常或稍低于正常(亞臨床甲亢)，已出現甲減同樣視為治愈;②未愈:仍有甲亢臨床表現，甲狀腺激素水平及TSH水平仍符合甲亢診斷。6個月時未愈接受第2次放射碘治療患者視為未愈，不再收集其后資料。

1.6 統計學分析

2 結果

2.1 放射碘治療Graves病不同療效組間資料比較

隨訪1年時總計發生甲減患者231例(46.0%)，甲狀腺功能正常患者122例(24.3%)，未愈149例(29.7%)，甲減以及甲狀腺功能正常均視為治愈，治愈和未愈組組間資料比較見表1。結果顯示病程、甲狀腺質量、TPOAb及治療前服用抗甲狀腺藥物比例差異有統計學意義(P＜0.05)。

表1 放射碘治療Graves病不同療效組間資料比較

2.2 影響放射碘治療Graves病效果的相關因素分析

將表1各項數據進行多因素Logistic回歸分析見表2，結果顯示病程、甲狀腺質量、TPOAb，是影響放射碘治療Graves病效果的因素。所有患者中隨訪1月內出現甲狀腺激素水平上升63例(12.5%)，其中部分患者出現心悸，多汗，乏力等癥狀一過性加重，但無一例出現甲亢危象。

表2 影響放射碘治療Graves病效果多因素Logistic回歸分析

2.3 放射碘治療Graves病1個月內甲狀腺激素水平不同變化組間資料比較

甲狀腺激素水平上升組與未上升組間資料比較見表3，顯示甲狀腺質量，治療前服用抗甲狀腺藥物比例有組間差異。所有患者中有34例(6.8%)存在Graves眼病，無1例出現眼病加重。

表3 放射碘治療Graves病1月內甲狀腺激素水平不同變化組間資料比較

3 討論

放射碘治療甲亢是目前較為有效的手段，由于各種因素在各研究中治愈率不等。國內報道［1］80%～90%患者在第1次放射碘治療后甲狀腺功能恢復正常，10% ～20%需第2次治療，總有效率95%。本研究中一次治愈率70.3%稍低于既往研究，可能原因為收集資料均為住院患者病情較重。影響放射性碘治療Graves病效果的因素多樣，目前公認的有病程，甲狀腺大小，甲狀腺抗體，放射性碘劑量，攝碘率，抗甲狀腺藥物以及個體對放射性敏感性等［2］。病程短者療效優于病程長的患者，本研究中有98例(19.5%)新診斷且未使用抗甲狀腺藥物患者治愈率達92.8%，明顯高于所有患者治愈率。病程長短本身就反應患者病情輕重，病程長者通常有疾病緩解復發的反復過程，且病程長通常會伴隨甲狀腺結節，甲狀腺質地偏硬，大小偏大，且可能曾長期服用抗甲狀腺藥物，這些因素均會影響放射碘治療效果。

甲狀腺質量越大通常一次放射碘治療效果相對欠佳，發生甲減幾率也偏低，對于甲狀腺質量大于100 g的巨大甲狀腺患者需要兩次甚至更多次治療的幾率明顯增加。原因可能為不同甲狀腺部位對放射碘產生的β射線吸收不均勻，由于甲狀腺解剖組織結構決定，越靠近腺體中心部位吸收β射線能量較之外周越多，這樣外周受照射偏少，同時甲狀腺大者外周的細胞層多，厚度增加，因此受β射線照射后保留的甲狀腺組織多于甲狀腺偏小的患者，自然療效欠佳。國內研究［3］表明甲狀腺質量越大越不易發生甲減，治療效果相對欠佳，本研究中未愈組甲狀腺質量明顯偏高，與既往觀點一致。

放射碘劑量通常認為劑量越大甲減概率越高，劑量小自然甲亢不易治愈，但在本研究中放射碘劑量在治愈和未愈兩組間并無明顯差異，可能的原因是:本研究中所有患者使用劑量經過上文所述方法估算所以我們可以認為在本研究中每個患者接受的劑量是在已綜合考慮大部分因素前提下決定，當然每個個體對射線的敏感性不同，這是無法控制的不確定因素，所以預后情況仍有不同。關于放射碘劑量通常有3種方法，小劑量，必要時多次;固定劑量;計算劑量，每種方法各有利弊［4］，但問題的焦點在甲減的發生率。如果我們換個角度看這個問題，那就是不視甲減為放射碘治療的并發癥，而為治療的目的，事實上歐美的指南觀點也確是如此［5］。如前所述，由于個體對射線敏感性的不同，并且我們無法預測，甲減就是不可避免的，而貌似理想的經放射碘治療后甲狀腺功能正常人群，其實同樣面臨相對較高的甲亢復發風險。

甲狀腺抗體包括促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)、甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)和TGAb等。TPOAb水平增高通常提示慢性淋巴細胞性甲狀腺可能，而該病本身即有甲減傾向［6］，一部分Graves病患者同時 TPOAb增高，可能同時具有Graves病和慢性淋巴細胞性甲狀腺炎兩種特征。TPOAb是抗體依賴的細胞毒作用的主要抗體，當β射線損傷甲狀腺細胞，導致被隔絕于甲狀腺細胞濾泡邊緣的TPOAb進入到外周血中與抗原結合產生細胞毒效應，致使甲狀腺上皮細胞破壞，甲狀腺激素合成減少，發生甲減。本研究中發生甲減的患者TPOAb確實水平偏高，可作為早發甲減的預測因子。TRAb情況相對復雜，理論上講TRAb是Graves病特征性抗體，它的轉陰才是疾病治愈標準之一。但是實際發現放射性碘治療后部分患者即使長期甲減狀態TRAb仍保持陽性，本研究中治愈與未愈兩組間患者治療前TRAb無明顯差異。可能的原因與TRAb存在的異質性有關，該抗體實際包括刺激性抗體(TSAb)和抑制性抗體(TSBAb)兩種類型。TSAb 誘導甲亢發生，TSBAb 則導致甲減［7－8］。而在實際臨床工作目前檢驗較少做進一步區分，本研究中亦是如此。TRAb陽性患者仍出現甲減，可能其實際上是抑制性抗體。如果在今后的工作中能常規甄別這兩種抗體，對放射碘治療后的預后可有較好的預測意義。

此外，目前對放射碘治療后是否會出現一過性甲亢癥狀加重觀點不一［9］，本研究中有 63例(12.5%)患者出現一過性甲狀腺激素水平上升，統計學分析提示可能的原因為甲狀腺質量偏大和治療前曾服用抗甲狀腺藥物。放射碘治療后對細胞影響可能主要是細胞凋亡，而并不是如同一些甲狀腺炎對細胞直接破壞，在放射碘治療中所用的劑量遠遠低于致放射性甲狀腺炎所需劑量。而原有抗甲狀腺藥物停藥所致反跳可能與甲狀腺激素水平增高的關系更密切。甲狀腺質量較大的患者所服用放射碘劑量也偏大，且此類患者通常都在治療前服用抗甲狀腺藥物。因此我們建議是否可對巨大甲狀腺，甲狀腺毒癥患者較重患者不停用抗甲狀腺藥物，小劑量分次進行放射碘治療，可在今后進一步探討。對部分甲狀腺激素水平增高患者經過內科綜合處理，部分患者盡早使用抗甲狀腺藥物及糖皮質激素均預后良好，無1例甲亢危象發生表明放射碘治療的安全性。

甲狀腺眼病加重是放射碘治療后另一個擔憂，目前認為放射碘治療后啟動的自身免疫因素或甲減可能是眼病加重的原因，國外有研究認為，放射碘治療甲亢合并突眼患者尤其是合并吸煙，此后隨訪中觀察到眼病加重［10］。但亦有研究觀察到放射碘治療后甲狀腺眼病加重并不嚴重，且有部分患者緩解，并且可通過糖皮質激素預防［11］。在本研究中34例(6.8%)合并活動性眼病患者，經治療后3 d加用波尼松，并教育其戒煙，密切監測甲狀腺功能，及時糾正甲減，并無1例眼病加重，顯示對甲狀腺眼病的安全性。總之放射碘治療是目前針對Graves病一種有效，相對安全，方便的手段，甲減的發生也許并不是一個不利的并發癥，對一過性甲狀腺毒癥加重及活動性甲狀腺眼病經必要處理都可以得到良好的預后。但本研究中樣本量相對偏小，非前瞻性對照研究，隨訪時間短，可在今后研究中進一步明確。

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