葉酸、維生素B12對老年高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平及血管內皮功能的影響

隋利軍,桑建,朝亞

(1.無錫市第九人民醫院 心內科，江蘇 無錫 214062；2.無錫市第四人民醫院 心內科，江蘇 無錫 214000)

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葉酸、維生素B12對老年高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平及血管內皮功能的影響

隋利軍1,桑建2,朝亞1

(1.無錫市第九人民醫院 心內科，江蘇 無錫 214062；2.無錫市第四人民醫院 心內科，江蘇 無錫 214000)

目的 探討葉酸、維生素B12聯合干預治療對老年高血壓患者血漿同型半胱氨酸(homocysteine, Hcy)水平及血管內皮功能的影響。方法 將118例輕、中度原發性高血壓的老年患者隨機分為2組，即葉酸、維生素B12聯合干預組(60例)和對照組(58例)。治療前(基線水平)及治療后3個月測定患者血漿Hcy水平及反映血管內皮的功能的指標，包括血清內皮素-1(endothelin-1, ET-1)、一氧化氮(nitric oxide, NO)、血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)、前列環素I2(prostaglandin I2, PGI2)及肱動脈血流介導的內皮依賴性舒張變化率(flow mediated endothelium dependent dilation，FMD)。結果 葉酸、維生素B12聯合干預組治療3個月后，Hcy、ET-1和TXA2水平較對照組及治療前均有明顯降低(P<0.05)；NO、PGI2水平及肱動脈FMD較對照組及治療前均有明顯升高(P<0.05)。結論 葉酸、維生素B12聯合干預治療不僅可降低老年高血壓患者血漿Hcy水平，并可改善老年高血壓不良的血管內皮功能損害。

葉酸；維生素B12；老年高血壓；血管內皮功能；同型半胱氨酸

近年大量研究證實高血壓病的發生與血管內皮細胞功能障礙密切相關[1]。血壓升高是內皮損傷的始動因素。由于血流動力增加，引起縮血管物質增加，擴血管物質減少，使血壓進一步增加。同時，升高的血壓引起血管內皮損傷，由其合成及分泌的內皮素(endothelin-1, ET-1)、一氧化氮(nitric oxide, NO)、血栓素A2(thromboxane A2, TXA2)和前列環素I2(prostaglandin I2, PGI2)水平發生變化，NO/ET失調導致血管張力調節失衡[2-3]，又加劇血壓升高，形成惡性循環。雖然，飲食及當前常用的降壓藥物對高血壓內皮功能有一定改善作用，但是目前尚無特異性治療藥物。

葉酸、維生素B12屬于水溶性B族維生素，其干預研究大多集中在高同型半胱氨酸血癥的健康人群及冠心病人群[4-5]，而對于高血壓人群尤其是老年高血壓人群的有關研究甚少。故本研究擬探討葉酸、維生素B12聯合干預治療對老年高血壓患者血漿同型半胱氨酸水平及血管內皮功能的影響，了解干預治療的可能機制，為臨床老年高血壓病的治療提供新方法和理論依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇來本院就診的輕、中度原發性高血壓老年患者118例，隨機分為葉酸、維生素B12聯合干預組和對照組。干預組60例，男性26例，女性34例，平均年齡(76.1±6.8)歲；對照組58例，男性25例，女性33例，平均年齡(74.2±7.3)歲。

1.2 診斷及排除標準 高血壓診斷標準符合1999年WHO/ISH高血壓指南[6]，入院前2周未服用葉酸、維生素B12等維生素類藥物。排除標準：繼發性高血壓者；合并心力衰竭、糖尿病、結節病、腫瘤、血液性疾病、嚴重肝腎疾病及甲狀腺功能障礙者。

1.3 治療方法 對照組僅服用降壓、他汀類及阿司匹林等基礎藥物，不服用葉酸、維生素B12等影響同型半胱氨酸的藥物；干預組除上述基礎用藥外，于靜脈采血第2天加用葉酸5 mg/d和維生素B12250 μg/d，口服。

1.4 檢測指標及檢測方法 2組患者均在治療前測身高、體重,所有患者入組后均于上午8:30～10:30間休息15 min后，由同一主治醫師用同一水銀柱血壓計[江蘇魚躍醫療設備股份有限公司，蘇食藥監械(準)字2011第2200714號]測右臂坐位血壓3次，并計算其平均值。

常規生化檢查:靜脈采集血樣4～5 mL，以3000 r/min離心15 min，微量移液器取上清，-80 ℃保存待測。空腹血糖、糖化血紅蛋白、總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白用Beckman LX-20型全自動生化分析儀完成測定。實驗過程中血標本采集和相關治療經醫院倫理委員會審批，并且患者均簽署知情同意書。血漿同型半胱氨酸水平(homocysteine, HCY) 檢測采用酶聯免疫法，試劑盒購自上海酶聯生物科技有限公司；一氧化氮(nitric oxide,NO)測定采用亞硝酸還原酶法，試劑盒購自南京建成生物工程研究所，實驗步驟均嚴格按照相應試劑盒說明書進行。由于血漿中血栓素A2(thromboxane A2,TXA2)與前列環素l2(prostaglandin,PGI2)半衰期極短，故通過檢測TXA2與PGI2的代謝產物TXB2和6-keto-PGF1α來間接檢測它們的濃度[7]，應用放射免疫法分別檢測內皮素-1(endothelin - 1,ET-1)、血栓素B2(thromboxane B2,TXB2)和6-keto-PGF1α濃度，實驗操作按試劑盒說明書進行。干預治療3個月后，2組患者均復查上述指標。

1.5 肱動脈血流介導的內皮依賴性舒張變化率檢測 參照Celermajer[8]等提供的方法進行，采用美國GE Vivid 7超聲儀，由有經驗的超聲科醫師在不知道分組的情況進行測定。分別檢測患者休息是肱動脈內徑和反應性充血后肱動脈內徑。FMD即反應性充血前后肱動脈內徑的變化率。

2 結果

2.1 一般臨床資料 所有入選患者經3個月正規降壓治療后，血壓均下降至140/90 mmHg以下，與治療前有明顯統計學差異(P<0.05)。2組患者治療前后體重指數(body mass index, BMI)、血糖、血脂變化均無統計學差異,見表1。

表1 2組患者治療前后體重指數、血壓、血糖、血脂情況比較±s)

*P<0.05，與治療前比較， compared with before treatment

2.2 治療前后血漿同型半胱氨酸水平變化 如表2所示，2組患者治療前血漿Hcy水平及對照組治療前后Hcy水平差異無統計學意義。然而，葉酸、維生素B12聯合干預治療后血漿Hcy水平與治療前相比有明顯統計學差異(P<0.01)。

表2 2組患者治療前后血漿Hcy水平比較±s)

**P<0.01，與治療前比較， compared with before treatment

2.3 治療前后血管內皮功能比較 治療前2組患者血漿ET-1、NO、TXB2、PGF1α水平及FMD比較均無統計學意義。與治療前及對照組比較，葉酸、VB12聯合干預組治療后血漿ET-1、NO、TXB2、PGF1α水平變化均有統計學差異(P<0.05)，而對照組治療前后上述指標未見明顯統計學差異，見表3。

表3 2組患者治療前后血管內皮功能比較±s)

*P<0.05，**P<0.01，與治療前比較，compared with before treatment；#P<0.05，##P<0.01，與對照組比較，compared with control group

3 討論

老年高血壓病嚴重影響老年人的健康及生活質量，日漸增加的發病率及死亡率引起醫學界廣泛關注。老年人大動脈彈性減退、順應性下降致其擴張功能降低，導致脈壓增加；同時，研究發現體內高濃度的Hcy可損傷阻力血管和容量血管的內皮功能，使內皮衍生的血管舒張因子生成減少[9-11]。因此，老年高血壓病伴有高同型半胱氨酸血癥者上述血管損傷表現更為突出。

血管內皮釋放血管舒張因子(主要是NO)及多種血管活性物質，起到維持血管舒張、抑制血小板聚集和平滑肌細胞增生等重要生理作用。ET-1是由血管內皮細胞分泌的一種強有力的收縮肽，具有收縮血管和促細胞增殖作用，NO/ET失調導致血管張力調節失衡[12-13]。TXA2和PGI2是生理活性較強、作用相反的血管活性物質。TXA2主要在血小板中生成，具有強烈收縮血管、促血栓形成和促血小板聚集作用；PGI2主要由血管內皮細胞產生，具有強烈舒張血管、抗血栓形成及抑制血小板聚集作用。TXA2和PGI2比例(T/P值)失衡后，易導致血管痙攣及血栓前狀態，高血流動力學狀態下血管內皮損傷加重，引起T/P值進一步失衡，形成惡性循環[14-15]。所以，針對于老年高血壓的治療，一方面應考慮到適當降壓、調脂等基礎治療，另一方面應注重改善患者血管內皮功能，以期延緩高血壓靶器官損害及動脈粥樣硬化的進程。

本研究首次證明葉酸、維生素B12聯合輔助治療老年高血壓患者后，不僅明顯降低血漿Hcy水平，且可改善FMD障礙，降低血漿ET和TXA2水平，升高舒血管物質NO及PGI2水平，從而保護血管內皮功能，延緩甚至逆轉高血壓靶器官的損害及動脈粥樣硬化的進展。我們認為可能與以下幾方面有關：①降低高Hcy對血管內皮的損傷。葉酸、維生素B12等B族維生素是Hcy分解過程中關鍵酶的輔助因子，其含量下降使相關酶活性降低，升高的Hcy通過損傷血管基質、加重血管內皮細胞的氧化損傷、影響血管運動調節等作用造成血管內皮的持續性損害。本實驗通過補充葉酸、維生素B12降低Hcy水平，阻斷了惡性循環的啟動點。②提高舒血管因子NO和PGI2水平。血管舒張物質的增加能夠降低全身平均動脈血壓，控制各種血管床的靜息張力，增加局部血流。③減少ET和TXA2對血管內皮的毒性作用。

綜上所述，老年高血壓病患者存在明顯的高Hcy和血管內皮功能障礙，口服葉酸、維生素B12輔助治療，副作用較少，不僅可有效降低血漿Hcy水平，并且能夠改善不良的血管內皮細胞結構與功能。

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(編校：譚玲)

Effects of folic acid and vitamin B12on plasma levels of homocysteine and arterial endothelial function in elderly patients with hypertension

SUI Li-jun1,SANG Jian2,CHAO Ya1

(1.Department of Cardiology, The Ninth People’s Hospital of Wuxi City, Wuxi 214062, China; 2.Department of Cardiology, The Fourth People’s Hospital of Wuxi City, Wuxi 214000, China)

ObjectiveTo investigate the effects of folic acid and vitamin B12on plasma levels of homocysteine (Hcy) and arterial endothelial function in elderly patients with hypertension.MethodsOne hundred and eighteen patients with mild or moderate essential hypertention were divided randomly into two groups: folic acid and vitamin B12joint intervention group (60 cases) and control group (58 cases).Before treatment (baseline) and after treatment 3 months, plasma Hcy levels and imdoxes of vascular endothelial function of patients including endothelin-1 (ET-1), nitric oxide (NO), thromboxane A2(TXA2), prostaglandin I2(PGI2) and flow mediated endothelium dependent dilation (FMD)were measured.ResultsAfter 3 months treatment. compared with those of control group and pre-therapy, the levels of Hcy, ET and TXA2decreased significantly(P<0.05) and the levels of NO and PGI2and flow mediated endothelium dependent dilation (FMD) increased markedly in the elderly patients with folic acid and vitamin B12joint intervention group (P<0.05) after 3 months. ConclusionsFolic acid and vitamin B12joint intervention not only reduce the levels plasma of Hcy, but also improve arterial endothelial function in elderly patients with hypertension.

folic acid; vitamin B12; elderly patients with hypertension; arterial endothelial function; homocysteine

隋利軍，通訊作者，男，本科，副主任醫師，研究方向：心血管疾病的診治、心臟起博器的植入，E-mail：215415282@qq.com。

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1005-1678(2015)01-0125-03