慢性腎臟病患者各期凝血功能變化及相關影響因素分析

王玉潔，胡承剛，甘林望，呂 俊，曹 靈

（1.瀘州醫學院附屬醫院腎病內科，四川瀘州646000；2.瀘州醫學院附屬中醫院，四川瀘州646000）

慢性腎臟病患者各期凝血功能變化及相關影響因素分析

王玉潔1，胡承剛2，甘林望1，呂 俊2，曹 靈2

（1.瀘州醫學院附屬醫院腎病內科，四川瀘州646000；2.瀘州醫學院附屬中醫院，四川瀘州646000）

目的 研究慢性腎臟病（CKD）患者各期凝血功能變化，分析影響CKD患者凝血功能的相關因素，探討CKD患者凝血功能變化與炎癥、內皮因子的關系。方法 選取2013年1月至2014年12月瀘州醫學院附屬醫院腎病內科收治的CKD 1～5期患者150例，每期30例，記錄相關病史，測定凝血功能。根據纖維蛋白原（Fg）正常值（2～4 g/L）及檢測結果將Fg＞4 g/L患者分為高凝組，2～4 g/L患者分為非高凝組，進行影響因素的相關分析。選取同期健康體檢者30例作為對照組。結果 （1）凝血功能變化：CKD 1～5期患者Fg、凝血酶原時間（PT）、D二聚體（D-D）均較對照組增加，并隨腎小球濾過率（GFR）降低而逐漸增高；CKD 4、5期患者Fg、D-D，CKD 5期PT與1期患者比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（2）CKD患者高凝相關影響因素：高凝組患者血漿清蛋白（ALB）、鈣離子（Ca2+）水平明顯低于非高凝組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；血肌酐（SCr）、總膽固醇（TC）、內皮素-1（ET-1）、C反應蛋白（CRP）水平及心血管疾病發生率明顯高于非高凝組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。SCr、CRP是CKD患者發生高凝的獨立危險因素（P=0.010、0.038）。結論CKD患者存在高凝狀態，并隨GFR減退而逐漸加重；TC、ET-1、Ca2+、ALB可能是CKD高凝狀態的影響因素；SCr、CRP可能是CKD高凝狀態的危險因素；CKD患者高凝狀態與炎癥、內皮功能紊亂密切相關。

腎疾病； 慢性病； 纖維蛋白原； 炎癥； 高凝； 內皮功能

慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）是臨床常見病和多發病。近年來，隨著高血壓、糖尿病和高齡人群的不斷增加，CKD發病率呈逐年增高趨勢[1-2]。且在CKD疾病的發生和發展過程中容易發生心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）、神經系統病變等。心血管因素常使CKD病情進一步惡化，已成為CKD患者死亡的主要原因之一。CKD患者常存在潛在血流動力學紊亂，從而導致高凝、靜脈血栓和CVD發生的風險倍增[3]，且可能進一步惡化腎功能。高凝不僅是CKD進展中較常見的臨床表現，在CKD患者心血管等許多并發癥的發病中也具有重要作用，嚴重影響患者預后。

纖維蛋白原（fibrinogen，Fg）是凝血系統中的一個重要凝血因子，可影響血小板聚集，介導血液黏度增加，使心、腦血管疾病及腎血管疾病的發病率增加[4]。因此，測定血漿中Fg水平評估患者凝血功能具有重要意義。本研究旨在通過觀察CKD患者凝血功能狀況，比較各期患者凝血功能差異性，分析CKD患者凝血功能相關影響因素，探討CKD患者凝血功能改變與炎癥、內皮功能紊亂的關系，以延緩CKD及其并發癥的發生、發展，并為制訂針對性治療方案提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 一般資料 選取2013年1月至2014年12月瀘州醫學院附屬醫院腎病內科收治的CKD 1～5期患者150例，每期30例，經臨床或病理檢查證實符合2006年美國CKD及透析臨床實踐指南關于CKD的診斷標準，根據腎臟發射計算機斷層成像確定腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）進行分期。根據Fg檢測結果將CKD患者分為高凝組（Fg＞4 g/L）、非高凝組（2～4 g/L）。選擇同期健康體檢者30例作為對照組。

1.1.2 排除標準 （1）原發性腎病綜合征及正在服用激素的CKD患者；（2）采血1周內服用抗凝及抗血小板聚集等影響凝血/纖溶系統藥物的患者；（3）急、慢性病原性感染疾病患者；（4）近1個月有手術及創傷史者；（5）血小板異常性疾病患者；（6）凝血因子缺乏性疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 記錄病史 本研究方案獲得醫院倫理學委員會批準后告之受試對象并取得知情同意，記錄CKD患者病史如姓名、年齡、性別、吸煙史、原發疾病、血栓史、出血病史及CVD等。

1.2.2 檢測項目 采集研究對象空腹血液標本，采用自動生化儀測定血漿清蛋白（albumin，ALB）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、鈣離子（calcium，Ca2+）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）、血紅蛋白（hemogrobin，Hbg）、血小板計數（blood platelet count，Plt）等，采用全自動血凝分析儀檢測Fg、凝血酶原時間（prothrombintime，PT）、部分活化凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）、D二聚體（D-dimer，D-D）等，應用酶聯免疫吸附試驗檢測內皮素-1（endothelin-1，ET-1）。由瀘州醫學院附屬醫院檢驗科提供檢測結果。

1.3 統計學處理 應用SPSS17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析。頻數數據采用確切概率法χ2檢驗，將各單因素作為自變量納入多因素logistic回歸模型分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 CKD患者基線情況 150例CKD患者中男79例（53%），女 71例（47%）；年齡 18～84歲，平均（51.34± 15.77）歲。CKD 4、5期患者年齡與1期比較，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 CKD患者基線情況

2.2 各組研究對象凝血功能變化比較 CKD 1～5期患者Fg、PT、D-D均較對照組增加，且隨GFR降低而逐漸增高。CKD4、5期患者Fg、D-D，CKD 5期患者PT與1期比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 各組研究對象凝血功能變化比較（±s表）

表2 各組研究對象凝血功能變化比較（±s表）

注：與對照組比較，aP＜0.05；與CKD 1期比較，bP＜0.05。

組別對照組CKD 1期CKD 2期CKD 3期CKD 4期CKD 5期n Fg（g/L）PT（s） APTT（s） D-D（ng/L）30 30 30 30 30 30 2.769±0.56 2.911±0.67a2.896±0.34a3.601±0.71a3.965±0.97ab4.192±1.37ab10.7±1.2 11.1±1.1a12.4±0.52a12.5±1.2a12.8±1.1a13.9±2.7ab27.5±3.46 28.6±5.38 28.1±3.97 37.9±1.77 35.2±11.1 33.8±10.8 104.9±36.9 116.8±14.5a184.1±26.6a215.6±92.2a277.3±45ab287.1±77ab

2.3 凝血功能異常相關指標單因素分析 高凝組患者TC、SCr、CRP、ET-1高于非高凝組，Ca2+、ALB低于非高凝組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；兩組CVD發生率比較，差異也有統計學意義（χ2=4.381，P＜0.05）；而TG、Hbg、Plt、性別、年齡比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 凝血功能異常相關指標單因素分析

2.4 凝血功能異常相關指標多因素分析 SCr、CRP是引發CKD高凝的主要危險因素（P=0.010、0.038），見表4。

表4 凝血功能異常相關指標多因素分析

3 討 論

近年來，諸多學者認識到高凝不僅是CKD進展中較常見的臨床表現，還參與了腎病的發生和發展。有研究發現，腎小球局部有纖維蛋白相關抗原，尤其是交聯纖維蛋白、D-D的沉積，血、尿纖維蛋白降解產物，血脂、血液流變學均較正常升高，提示慢性腎病存在高凝狀態[5]。Dubin等[6]將來自不同種族的6 751例研究對象分為CKD 1～2期、CKD 3期及CKD 4～5期三組發現，CKD患者早期階段已存在凝血狀態異常，隨GFR逐漸下降促凝物質水平越高，心血管并發癥發生率也越高，高凝狀態的發生與促凝物質調節異常有關，抗凝血因子減少程度與腎功能惡化程度呈正相關。該狀態不僅促進血栓栓塞等并發癥的發生，還影響患者療效及預后。Fg、D-D、PT、APTT是反映凝血功能是否異常的重要指標。本研究發現，CKD 1～5期患者Fg、PT、D-D均較對照組增加，說明CKD患者存在高凝狀態，且凝血機制較為復雜。本研究結果顯示，CKD患者Fg明顯高于對照組，而相關病史記錄顯示，CKD 5期患者中有血栓病史4例，說明CKD患者有血栓形成的潛在危險性，與Dubin等[6]研究結果一致。而PT延長說明凝血時間延長，與Fg增高不一致，說明PT延長可能并非Fg減少所致，可能是由于透析時應用肝素或腎臟疾病時凝血系統受累，異常抗凝物質或纖溶亢進，因而CKD患者可能存在潛在出血的危險性。

為研究CKD患者高凝相關影響因素，本研究根據Fg檢測結果進一步分組后發現，TC、ALB、Ca2+、ET-1可能是高凝的影響因素，logistic回歸模型分析發現，SCr是CKD患者發生高凝的獨立危險因素。尿毒癥患者低鈣時凝血功能受損，凝血酶失活，Ca2+與凝血因子Ⅷ不能正常結合，促凝作用減弱，故可表現為出血[7]。本研究結果顯示，患者在高凝狀態下仍然出現低Ca2+，考慮是否在高凝狀態下與內源性、外源性途徑激活凝血系統過度消耗Ca2+有關或慢性腎功能不全時由于活性維生素D合成下降，出現高磷低鈣血癥；同時患者長期處于低營養狀態，凝血因子代償性合成增加，而可與Ca2+結合的ALB合成下降，加重了低鈣程度。SCr是反應體內毒素水平的標志，可能是CKD患者發生高凝的獨立危險因素。腎功能不全時各種毒素潴留對骨髓具有抑制作用，導致血小板膜結構組成和功能發生改變，并對凝血系統產生影響，對紅細胞生成具有抑制作用，引起溶血、出血，加重貧血。

已有的研究表明，炎性細胞因子——CRP異常，自始至終均伴隨各種原發和繼發性腎臟疾病的發生和發展。本研究多因素logistic回歸模型分析也發現，CRP是CKD患者發生高凝的獨立危險因素。Fox等[8]研究發現，非裔美國人CKD患者CRP水平高于非CKD者。Lai等[9]研究發現，CRP、Fg水平升高與SCr水平升高、GFR下降程度密切相關；并顯著增加CVD發病率和死亡率，提示CKD患者Fg水平升高可促使腎小球內微血栓形成、加速病程進展并參與動脈粥樣硬化的形成與發展。說明纖維蛋白的沉積不僅是腎臟局部凝血/纖溶異常的病理產物，并可在血管內皮細胞的活化損傷下具有重要的促炎癥作用。因此，凝血活化產生的纖維蛋白不僅可阻塞血管引起微循環障礙和缺血性改變，而且作為一種較強的致炎性細胞因子加重腎組織炎性反應，促進腎臟疾病發展。本研究發現，血脂異常可加重CKD患者炎癥狀態，是導致腎病進展和腎小球硬化的重要因素，脂代謝異常亦是發生心血管事件的重要原因。ET-1被認為是目前所知的最強烈的縮血管物質，內皮功能紊亂可破壞細胞間的動態平衡，與多種CVD的發生、發展密切相關，CKD合并血脂異常者CVD發生率也升高[10]。內皮細胞同時又是凝血、纖溶調控中心，其功能受損可直接影響二者之間的平衡，內皮細胞在抗凝與促凝方面具有雙重作用。

諸多學者認識到高凝在CKD患者心血管、神經系統病變等許多并發癥的發病中具有重要作用，是影響患者預后的重要危險因素。Pawlak等[11]認為，纖溶活性增強與慢性腎功能衰竭患者中CVD高發相關。從本研究CKD患者CVD發病情況可見，隨GFR逐漸降低CVD發生率逐漸升高，而在CKD5期患者中CVD發生率高達30.0%（9/30），且高凝組CVD發生率與非高凝組比較，差異有統計學意義（P＜0.05），提示CKD患者高凝容易發生血栓栓塞并發癥，與GFR、心血管事件發生密切相關，心、腦血管疾病發生率與病死率明顯高于健康者，高凝可能是CVD發生率升高的危險因素之一。因此，對CKD患者高凝或并發血栓性疾病的早期預防是必要的，從而減少心、腦血管疾病發生率與病死率，提高CKD患者生存率。

總之，CKD患者常有止血、凝血及纖溶機制紊亂，因此，不能單獨局限于原發病的治療和去除CKD惡化因素，應早期預防，早期治療。治療過程中應注意監測各項凝血指標，治療并發癥，控制高血脂、高血壓、血糖等，減輕影響炎癥、內皮紊亂等因素均有可能改變凝血、纖溶系統紊亂，如何通過這些因素改變高凝及纖溶情況值得進一步研究。這不僅有利于預防血栓栓塞性并發癥的發生，且對保護腎功能、提高患者生活質量具有重要的臨床意義。

[1]Johns TS，Yee J，Smith-Jules T，et al.Interdisciplinary care clinics in chronic kidney disease[J].BMC Nephrol，2015，16（1）：161.

[2]Fernandes NM，Bastos MG，Oliveira NA，et al.Telemedicine：Development of a distance care system for pre-dialysis chronic kidney disease patients[J]. J Bras Nefrol，2015，37（3）：349-358.

[3]Folsom AR，Lutsey PL，Astor BC，et al.Chronic kidney disease and venous thromboembolism：a prospective study[J].Nephrol Dial Transplant，2010，25（10）：3296-3301.

[4]Seidel UK，Gronewold J，Volsek M，et al.The prevalence，severity，and association with HbA1c and fibrinogen of cognitive impairment in chronic kidney disease[J].Kidney Int，2014，85（3）：693-702.

[5]王海燕.腎臟病學[M].3版.北京：人民衛生出版社，2008：772-784.

[6]Dubin R，Cushman M，Folsom AR，et al.Kidney function and multiple hemostatic markers：cross sectional associations in the multi-ethnic study of atherosclerosis[J].BMC Nephrol，2011，12：3.

[7]Suzuki N，Fujimoto Z，Morita T，et al.pH-Dependent structural changes at Ca（2+）-binding sites of coagulation factor IX-binding protein[J].J Mol Biol，2005，353（1）：80-87.

[8]Fox ER，Benjamin EJ，Sarpong DF，et al.The relation of C-reactive protein to chronic kidney disease in African Americans：the Jackson Heart Study[J]. BMC Nephrol，2010，11：1.

[9]Lai S，Dimko M，Galani A，et al.Early markers of cardiovascular risk in chronic kidney disease[J].Ren Fail，2015，37（2）：254-261.

[10]Baldassarre D，Porta B，Camera M，et al.Markers of inflammation，thrombosis and endothelial activation correlate with carotid IMT regression in stable coronary disease after atorvastatin treatment[J].Nutr Metab Cardiovasc Dis，2009，19（7）：481-490.

[11]Pawlak K，Buraczewska-Buczko A，Mysliwiec M，et al.Hyperfibrinolysis，uPA/suPAR system，kynurenines，and the prevalence of cardiovascular disease in patients with chronic renal failure on conservative treatment[J]. Am J Med Sci，2010，339（1）：5-9.

Change of coagulation function in different stages of chronic renal diseases and analysis on its related influence factors

Wang Yujie1，Hu Chenggang2，Gan Linwang1，Lyu Jun2，Cao Ling1
（1.Department of Nephrology，Affiliated Hospital of Luzhou Medical College，Luzhou，Sichuan 646000，China；2.Affiliated Hospital of Traditional Chinese Medicine，Luzhou Medical College，Luzhou，Sichuan 646000，China）

ObjectiveTo investigate the change of coagulation function of different stages of chronic kidney diseases（CKD），to analyze the factors influencing the coagulation function and to investigate the relation between the change of coagulation function with the inflammation and endothelial factors.Methods150 cases of CKD stage 1-5 in the nephrology department of the Affiliated Hospital of Luzhou Medical College from January 2013 to December 2014 were selected，including 30 cases in each stage.The related disease history was recorded.The coagulation function was detected.The patients were divided into the high coagulation group（Fg＞4 g/L）and the non-high coagulation group（Fg 2-4 g/L）.The influence factors related analysis was performed.Contemporaneous 30 individuals undergoing the physical examination were selected as the control group.Results（1）The change of coagulation function：Fg，PT and D-D in the patients with CKD stage 1-5 were increased compared with the control group，which was gradually increased with GFR decrease；Fg and D-D had statistical difference between the CKD stage 4 and stage 5，PT had statistical difference between the CKD stage 5 and stage 1（P＜0.05）.（2）The high coagulation related influence factors：plasma ALB and Ca2+levels in the high coagulation group were significantly lower than those in the non-high coagulation group，the difference was statistically significant（P＜0.05）；the levels of Scr，TC，ET-1 and CRP，and the occurrence rate of cardiovascular disease in the high coagulation group were significantly higher than those in the non-high coagulation group，the differ ences were statistically significant（P＜0.05）.Scr and CRP were the independent risk factors for the high coagulation occurrence（P=0.010，0.038）.ConclusionThe hypercoagulable state exists in the patients with CKD，which is gradually aggravated with GFR slow down；TC，ET-1，Ca2+and ALB may be the influence factors of CKD hypercoagulable state；SCr and CRP may be its risk factors；the hypercoagulable state in the CKD patients is closely correlated with the inflammation and endothelial dysfunction.

Kidney diseases； Chronic disease； Fibrinogen； Inflammation； Hypercoagulable； Endothelial function

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.24.007

A

1009-5519（2015）24-3706-03

2015-09-11）

王玉潔（1984-），女，四川瀘州人，碩士研究生，主要從事腎病內科臨床工作；E-mail：wyj1026@126.com。

曹靈（E-mail：lzcaoling@163.com）。