血漿置換及靜脈注射免疫球蛋白治療格林巴利綜合征臨床研究

王 丹，郭珍立，任 敏，曾可斌

（1.湖北省新華醫院神經內科，武漢430015；2.重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶400016）

血漿置換及靜脈注射免疫球蛋白治療格林巴利綜合征臨床研究

王 丹1，郭珍立1，任 敏2，曾可斌2

（1.湖北省新華醫院神經內科，武漢430015；2.重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科，重慶400016）

目的對比研究小劑量血漿置換（SVP）、大劑量血漿置換（LVP）及靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）治療格林巴利綜合征（GBS）的臨床效應。方法對重慶醫科大學附屬第一醫院2008年6月至2014年6月收治的75例GBS住院患者，根據患者自愿選擇及血漿來源分為SVP組（41例）、LVP組（8例）和IVIG（26例）進行治療，并對患者的臨床資料、療效及不良反應進行分析比較。結果SVP、LVP、IVIG組總有效率分別為90.2%、87.5%、92.3%，三組比較，差異無統計學意義（χ2=0.91，P=0.186），但SVP組住院時間較長，LVP組不良反應發生率較高，三組患者住院時間、不良反應發生率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。結論SVP、LVP和IVIG都是目前治療GBS的有效方法，早期治療可以明顯改善預后。三者療效無顯著差異。

血漿置換； 免疫球蛋白類； 輸注，靜脈內； 格林-巴利綜合征； 自身免疫疾病； 多發性神經根神經病

格林巴利綜合征（GBS）是一種獲得性自身免疫性疾病，是以周圍神經和神經根的脫髓鞘病變及小血管炎性細胞浸潤為病理特點的周圍神經疾病，經典型GBS稱為急性炎癥性脫髓鞘性多發性神經病（AIDP），臨床表現為急性對稱性弛緩性肢體癱瘓。可導致軸突損害、自主神經功能紊亂、呼吸衰竭等。GBS的年發病率為0.4/ 10萬～4.0/10萬，大多數文獻報道年發病率為1/10萬～2/ 10萬，可發生于任何年齡，男性多發[1]。發病率因年齡、地域、診斷標準而不同。隨著世界范圍內的脊髓灰質炎的普遍減少，GBS成為急性遲緩性癱瘓的最常見病因。GBS通常伴有前驅感染，如上呼吸道感染或腸道感染，其中最常見的是空腸彎曲桿菌感染。有極少數病例是由疫苗引起，如麻疹疫苗、破傷風疫苗、狂犬病疫苗等。自1916年Guillain等首次報道GBS以來，其診斷仍然困難。其主要累及運動神經，有時會伴有感覺或自主神經的損害。通常由雙側下肢相對稱的無力開始逐漸進展，可伴有深反射的減退或缺失。盡管該病可治，但其死亡率和致殘率仍高，約20%病例有嚴重后遺癥[2]。盡管大部分（約75%）GBS患者運動功能恢復良好（可獨立行走）[3]，但GBS對患者的生活、工作、社會活動、生活質量的影響從發病起至少持續2～6年或更長[4]。

血漿置換和靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）是治療GBS的重要方法之一[5]。本研究擬比較小劑量血漿置換（SVP）、大劑量血漿置換（LVP）及IVIG治療GBS的臨床效應，分析其各自的優、缺點。

1 資料與方法

1．1 一般資料 75例患者均為2008年6月至2014年6月重慶醫科大學附屬第一醫院神經內科住院患者，其中男42例，女 33例；年齡 16～80歲，平均（42.0±21.3）歲；均符合中華神經科雜志編委會2010年制訂的GBS診斷標準[6]。所有患者均為急性起病，急性期病情進展在4周以內，四肢對稱性弛緩性癱瘓，腱反射減弱或消失，可伴有顱神經麻痹和（或）呼吸肌麻痹及感覺障礙，可有腦脊液蛋白、細胞分離。發病前有上呼吸道和（或）消化道感染史或疫苗接種史。75例患者的一般資料分析包括年齡、性別、前驅感染、神經功能損害情況、開始使用血漿置換或IVIG治療時間等。將所有患者按照自愿選擇及血漿來源分為SVP組（41例）、LVP組（8例）和IVIG組（26例），三組患者入院時一般情況比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組GBS患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者常規采用B族維生素營養神經、物理康復、防治基礎疾病、預防感染等治療。（1）SVP組：靜脈采血400 mL，于血庫行血漿分離，廢棄患者血漿，血細胞經生理鹽水稀釋后回輸患者，然后輸同型異體新鮮冰凍血漿200 mL（加地塞米松5～10 mg以防過敏），隔天1次，5次為1個療程。根據病情分別給予1～5個療程治療。（2）LVP組：根據患者體質量（kg）、血細胞比容制訂血漿置換量（按40 mL/kg計算），即每次置換容量約2 L，置換次數根據病情及耐受情況而定，每2～3天1次，共1～3次。置換過程中嚴密監測血壓等生命指征變化，及時調整置換速度及補液速度，保持出入量平衡，血漿置換液為4%清蛋白溶液。（3）IVIG組：靜脈給予大劑量人血免疫球蛋白（成都蓉生藥業，批號：川20100282）0.4 g/（kg·d），連用5 d。

1.2.2 療效判斷

1.2.2.1 神經功能缺損評分 采用Hughes評分：0分為正常；1分為癥狀、體征輕微；2分為自行行走；3分為不能行走5 m，需幫助；4分為臥床；5分為需要輔助呼吸；6分為死亡。分析比較三組患者入院、出院時神經功能缺損評分。

1.2.2.2 療效評定 （1）治愈：四肢肌力恢復正常，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹癥狀消失，四肢肌力達Ⅳ級以上；（2）顯效：肢體肌力提高1～3級，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹癥狀基本消失，四肢肌力達Ⅳ級以上；（3）有效：四肢肌力提高1～2級，呼吸肌麻痹及延髓性麻痹癥狀明顯好轉；（4）無效：癥狀、體征無改善或死亡。總有效率=（治愈例數+顯效例數+有效例數）/總例數×100%。

1.2.3 其他臨床指標分析 分析比較三組患者平均住院時間、不良反應發生率等。

1．3 統計學處理 應用SPSS13.0統計軟件進行數據分析，計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數資料以率或構成比表示，采用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 三組GBS患者療效比較 SVP、LVP、IVIG組患者總有效率分別為90.2%、87.5%、92.3%，三組比較，差異無統計學意義（χ2=0.91，P=0.186），見表2。

表2 三組GBS患者療效比較[n（%）]

2.2 三組GBS患者其他臨床指標比較 SVP組患者平均住院時間較LVP組和IVIG組更長，不良反應發生率較SVP組和IVIG組高，差異均有統計學意義（P＜0.05），其中最常見的不良反應是過敏反應、心腦血管癥狀、低血壓性休克和枸櫞酸鹽中毒反應。三組出院時Hughes評分與入院時比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），神經功能缺損較治療前有明顯改善，但出院時三組間Hughes評分比較，差異無統計學意義（t=0.188，P=0.068），見表3。

表3 三組GBS患者其他臨床指標比較

3 討 論

GBS是一種急性炎癥性自身免疫性疾病，臨床表現為急性進展性對稱性四肢遲緩性癱瘓、反射減弱或消失、伴或不伴感覺障礙及顱神經損害。病因與發病機制目前尚未完全闡明，普遍認為GBS是一種自身免疫疾病。分子模擬學說認為病原體某些成分的結構與周圍神經的組分相似，機體發生錯誤的免疫識別，自身免疫性T細胞及自身抗體對周圍神經組分進行免疫攻擊，導致周圍神經脫髓鞘。最近研究表明特異性抗神經節苷脂抗體水平與GBS的嚴重程度有關[7]，可能的機制是病原菌含有與神經節苷脂結構相似的脂多糖[8]。有多種自身抗體已經在不同類型GBS患者中被檢測出來。抗神經節苷脂抗體GQ1b在大多數AIDP患者中都有發現，其作用于神經、肌肉連接處，影響遞質的釋放[9]。而抗 GM1、GD1a和GD1b抗體則可能在軸突變性患者中較多。通常認為這些抗體產物是在感染（如空腸彎曲桿菌）后分子模擬作用產生的，在某些患者中這些抗體通過分子模擬與一個或多個足細胞膜表面抗原發生反應。選擇性損害外周神經后可能會導致沉著在上皮下的抗原釋放，各自的抗體與其結合，導致原位免疫復合物的形成。最后形成的循環免疫復合物包含一個或多個神經元抗原可能會沉著在上皮下區域[10]。

本研究通過分析近年來收治的75例GBS患者使用SVP、LVP及IVIG的療效，其總有效率較高，均在85.0%以上，且三者之間療效比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。三組治療后的Hughes評分均值較治療前降低，可見神經功能缺損有所改善，但三組之間比較，差異無統計學意義（P＞0.05），即三者均有效，且效果相當。SVP、LVP、IVIG組患者平均住院時間分別為（26.2±9.0）、（20.0±13.4）、（20.9±9.2）d，可見在住院時間上SVP組相對其他兩組更長；SVP、LVP、IVIG組不良反應發生率分別為9.8%、75.0%、7.7%，LVP組不良反應發生率顯著高于其他兩組，其中最常見的是過敏反應包括皮疹、瘙癢、蕁麻疹及嚴重的過敏性休克，給予抗過敏治療可緩解，另外還有枸櫞酸鹽中毒反應包括四肢末端麻木、面部麻木，惡心、嘔吐等癥狀，給予靜脈注射葡萄糖酸鈣溶液并減慢血漿置換速度可迅速緩解，心腦血管癥狀（表現為心悸、胸悶、氣促、惡心、心率增快和一過性血壓降低），減慢置換速度多可緩解[11]。IVIG組患者不良反應輕微，主要是輸注過程中可能會有感染發生，嚴重不良反應如休克、腎衰竭等幾乎沒有[12]。

血漿置換最早在1978年開始應用，而且隨機性試驗表明其效果顯著，隨后其成為治療的“金標準”，其他方法都與其進行比較。AIDP和實驗性的自身免疫性神經炎的相似性表明，GBS的發病機制可能是T細胞介導的巨噬細胞伴隨的脫髓鞘作用。這種自身免疫的病因學說是免疫治療的依據，通過血漿置換清除了自身抗體形成的血管內外濃度梯度，促使血管外抗體向血管內轉運。LVP是快速清除血管內自身抗體的方法，SVP通過小量多次將患者的血漿和紅細胞分離后，棄去血漿保留紅細胞，從而清除血管內抗體及其產物。通過綜合近年來的隨機試驗結果表明血漿置換可以促進患者康復，改善1年內的預后，而且不增加病死率或反向事件[13]。

IVIG是從1988年開始用于治療GBS的，1992年第1個隨機對照試驗表明IVIG和血漿置換的療效相當。IVIG治療GBS的機制則是通過阻斷內源性[14]和外源性[15]抗體產物，從而阻止免疫復合物的形成及在神經元的沉著，阻止脫髓鞘作用的發生。IVIG的規范化治療是 0.4 g/（kg·d），連續使用5 d。Créange等[13]的研究表明使用3 d的效果是輕微的，沒有使用6 d的效果明顯。5 d連續靜脈注射甲潑尼龍可以促進康復，但是口服4周及以上會使康復延遲。

綜上所述，3種免疫治療方法有各自的優缺點，SVP更耗費時間和人力，但是比較經濟實惠，而且血流動力學方面的不良反應小。IVIG治療5 d就可以完成，血流動力學并發癥很少，但是費用昂貴。LVP的治療時間和費用介于前二者之間，缺點是不良反應及并發癥較多。本研究中75例患者的治療方式是在神經內科醫生的指導下根據患者的病情、經濟條件由患者自主選擇的，其中SVP組患者人數較多，考慮與經濟條件和血漿來源限制有關。LVP患者較少，主要原因是血庫血量供應不足，也不能忽視心血管方面不良反應和醫療費用高等因素的影響。因此本研究的不足是樣本量不均等，LVP組樣本量小，有待后續進一步增大樣本量進行研究。

從本研究結果看出，GBS患者采用SVP治療較多，且療效較好，但是因為比較耗時，對于病情進展快、呼吸麻痹嚴重的患者仍應該選擇LVP或IVIG治療。雖然GBS是一種自限性疾病，不采取治療有可能緩解，但是其高峰期的病死率和致殘率仍高。因此，GBS患者診斷明確后應盡早采取有效的治療方式，可以明顯改善預后。

總之，SVP、LVP、IVIG都是治療GBS有效的方法，醫生應根據患者的病情嚴重程度、年齡、基礎疾病等一般情況及經濟條件等綜合考慮，為患者選擇合適的治療方案。

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Clinical study on plasmapheresis and intravenous immunoglobulin in treating Guillain-Barre syndrome

Wang Dan1，Guo Zhenli1，Ren Min2，Zeng Kebin2
（Department of Neurology，Hubei Provincial Xinhua Hospital，Wuhan，Hubei 430015，China；2.Department of Neurology，First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

ObjectiveTo compare the clinical effects of small dose of plasma exchange（SVP），high-dose plasma exchange（LVP）and intravenous immunoglobulin（IVIG）in treating Guillain-Barre syndrome（GBS）.Methods75 GBS inpatients in the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University from June 2008 to June 2014 were randomly assigned to the SVP group（41 cases），LVP group（8 cases）and IVIG group（26 cases）according to the voluntary choice and plasma sources.Then the clinical data，efficacy and adverse reactions in 3 groups were analyzed.ResultsThe total effective rates in the SVP group，LVP group and IVIG group were 90.2%，87.5%and 92.3%respectively，the differences were not statistically significant（χ2=0.91，P= 0.186），but the SVP group had longer hospitalization duration and the LVP group had higher occurrence rate of adverse reactions，the hospitalization duration and the occurrence rate of adverse reactions had statistical difference among 3 groups（P＜0.05）.ConclusionSVP，LVP and IVIG all are the effective way for treating GBS at present.Early treatment can significantly improve the prognosis.The three kinds of therapy have no significant difference in the curative effects.

Plasma exchange； Immunoglobulins； Infusions，intravenous； Guillain-Barre syndrome； Autoimmune diseases； Polyradiculoneuropathy

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.20.006

A

1009-5519（2015）20-3062-03

2015-05-21）

王丹（1985-），女，湖北黃石人，碩士研究生，主要從事神經內科臨床工作；E-mail：wangdanker@163.com。

曾可斌（E-mail：zkebin2008@aliyun.com）。