凍干粉針劑生產線的擴產改造工程

摘要：原凍干粉針劑生產線自2000年得到了國家《藥品生產質量管理規范》的認證之后，經過多年的跟蹤檢查、復檢以及改進發展，生產能力有了長足的進步，但依然遠遠難以滿足銷售的需求。文章根據國家有關生產管理規范規定以及藥品生產質量管理規范，從設備布局優化設計、空氣凈化系統、注射用水系統以及配套設備的選用等方面進行了優化設計。

關鍵詞：凍干粉針劑；生產線；擴產改造工程；空氣凈化系統；注射用水系統 文獻標識碼：A

中圖分類號：TQ460 文章編號：1009-2374（2015）28-0046-02 DOI：10.13535/j.cnki.11-4406/n.2015.28.022

1 概述

凍干粉針劑屬于一種在美容領域廣泛應用的無菌制劑，它的加工過程主要為：首先，在十萬級潔凈區內配置無菌料液；然后，在無菌環境（如百級層流保護）下把無菌料液灌裝入消毒后的西林瓶中；最后，經過無菌過濾后在密閉空間中進行半加塞和冷凍干燥全壓塞的操作過程。顯而易見，在整個生產工藝中，無菌操作是影響產品質量的關鍵要素，其中保證無菌環境的主要影響因素有生產環境、注射用水、設備、操作人員、生產原材料。因此為了保證生產的產品滿足國家有關生產管理規范規定以及藥品生產質量管理規范的要求，就必須保證生產工藝控制系統、空氣凈化系統、注射用水系統等的設計是否科學、合理、先進及相應配套生產設備的選用是否完備、科學、合理，此外還要加強對操作人員的培訓，提高培訓人員的專業技術能力。

文章結合國家有關法律法規以及影響產品質量的幾個重要因素，提出了一些優化設計建議，為凍干粉針劑生產線擴產改造以及提高產品產量和質量提供參考和

借鑒。

2 凍干粉針劑生產線的基本現狀

2.1 凍干粉針劑生產線的基本情況

當前凍干粉針劑生產線從西林瓶的洗消到無菌料液的灌裝、半加塞和全壓塞基本上以單機操作為主，而且設備主要以20世紀80年代的設備為主。我國的空氣凈化系統在20世紀60年代初從軍工開始走向民用，隨著《空氣潔凈技術措施》《潔凈廠房設計規范》《潔凈室施工及驗收規范》等相關資料的編寫和出版，我國的凈化系統逐漸與國際接軌，日趨規范化。藥品生產的使用水主要包括注射用水、飲用水和純化水，其中注射用水主要用于配制注射劑，因此注射用水的質量好壞會影響藥品生產的質量。用水制備技術和設備更是至關重要的，隨著國際標準和國家、地區、行業標準的不斷完善和提高，當前的傳統注射用水制備設備已經遠遠不能滿足規范要求。

2.2 凍干粉針劑生產線擴產改造的必要性

當前凍干粉針劑的年生產量約為1300萬瓶，生產的藥品種類主要有注射用葛根素、復方腺苷輔酶胰島素、注射用三磷酸、注射用輔酶、注射用腺苷鈷胺、注射用阿奇霉素、注射用更昔洛韋等藥品。根據市場調查，當前市場年需求量大概在2500萬左右，產量遠遠不能滿足市場需求量，同時產銷矛盾日趨加重。原凍干粉針劑生產線的生產規格主要以安瓿生產為主，根據最新生產規范要求，需要以西林瓶灌裝替代安瓿生產。因此根據以上原因，原凍干粉針劑生產線擴產改造迫在眉睫。

2.3 凍干粉針劑生產線擴產改造的目標

第一，為了提高企業效益以及緩解產銷矛盾，通過擴產改造原有生產線，爭取將1300萬支的生產量提高至3000萬左右。

第二，根據《藥品生產質量管理規范》等其他相關法律法規，對凍干粉針劑生產線配套的空氣凈化系統、注射用水系統等以及相關配備設備進行優化設計，真正保證做到生產設備布局合理、選型先進。

3 凍干粉針劑生產線的優化改進

3.1 凍干粉針劑生產線設備布局的優化設計

在醫藥潔凈廠房中，工藝設備的合理布局是重中之重，它能保證工藝流程和工藝控制的合理銜接。生產凍干粉針劑的主要流程為西林瓶的洗消過程（排瓶、洗瓶、烤瓶、消毒）、無菌料液的配制、灌裝、凍干、西林瓶的軋蓋、產品的檢驗、包裝、入庫。不同的工序所要求的潔凈標準也是不同的：西林瓶的洗消過程需要在百萬潔凈區內進行，優先布置順序應該排在首位；無菌料液的配制過程應該在萬級潔凈區內進行，優先布置順序排在第二位；無菌料液的灌裝、凍干以及西林瓶的軋蓋應該在十萬級潔凈區內進行操作，布置順序排在第三位；產品的檢驗、包裝、入庫在一般潔凈區內就可以進行，布置順序排在最后。

通過合理的設備布局應該保證生產材料的搬運路線不能交叉，盡量減少材料的搬運次數和搬運距離，避免搬運工作影響高級別潔凈區內的生產工作。

3.2 空氣凈化系統的優化設計和空調設備的選用

根據GMP要求，在進行凍干粉針劑生產線的空氣凈化系統的設計時，必須重點關注生產環境控制的對象——微粒和微生物的各類技術指標，從而確定為微生物提供符合GMP要求的換氣次數、溫濕度以及壓強差等技術參數，最后根據凍干粉針劑的生產需求選擇科學的空氣凈化系統以及配套的凈化式空調機。根據文章對于設備布局的分析，產品的檢驗、包裝、入庫對潔凈界別的要求不高，該區域的空氣凈化系統可以不需要優化設計，其他幾個生產區域的空氣凈化系統需要進行優化升級改造。

接下來討論空氣凈化系統的優化設計要求主要有以下三個方面：首先，要保證通過凈化進入生產區域的空氣是凈化后符合生產規范標準的，而且最好是可控的；其次，保證進入生產區域的空氣氣流是按設計方向流動的，而且是可靠的，這樣能夠保證及時排出生產區域內操作人員、設備運行及生產原材料加工過程中產生的微粒和微生物；最后，科學合理地控制生產區域每個潔凈室內的氣壓，保證鄰近潔凈室之間的氣壓平衡，使得生產過程中藥品不被污染。

3.3 注射用水系統的優化設計

水是生產凍干粉針劑過程中非常重要的原物料，尤其是注射用水的質量直接影響藥品的質量。制水設備在國外一直有著非常嚴格的要求，隨著我國經濟、科技的不斷發展以及相關規范的制定和完善，我國的制水設備和制水技術也有了長足的進步和發展。

由于注射用水相較于純化水、飲用水的使用功能更加重要，這里主要討論對于注射用水系統的以下四個方面進行優化改進：

第一，注射用水貯罐中的液位計以傳統的玻璃管液位計為主，根據個人長期工作經驗和生產技術資料，傳統的玻璃管液位計中的水在某種程度上可以考慮為死水，這樣玻璃管內容易滋生細菌，同時玻璃管也不容易進行清潔和消毒工作，這樣在某種程序上可能會影響注射用水的質量。

第二，在注射用水系統的分配管路中，不銹鋼泵的使用以普通不銹鋼泵為主，而且分配管路系統中還額外設置了一臺備用泵，值得注意的是備用泵中的注射用水也可以視為死水，這樣容易滋生細菌，影響注射用水的質量。

第三，注射用水的管路分配系統主要采用分散的點對點式分配系統，這樣會出現比較多的死管和盲管，工作人員時常需要對不需要的管路進行放水處理，從而避免對注射用水的污染，但是任務復雜、工作量較大。

第四，建議改進落后的注射用水系統的監控裝置，準確顯示一些必須控制的溫度、壓力等參數。

4 結語

文章通過對凍干粉針劑生產線的設備布局、空氣凈化系統和注射用水系統的優化改進，保證原有生產線擴充改造工作的順利進行，以期達到擴充改造目標以及滿足企業和市場需求的目標。

參考文獻

[1] 張辛庭.凍干粉針劑生產線的擴產改造工程[D].天津大學，2006.

[2] 田耀華.凍干粉針劑的設備選擇要點與工藝布置細節[J].中國制藥裝備，2004，75（15）.

[3] 中國化學制藥工業協會，中國醫藥工業公司.藥品生產質量管理規范實施指南[S].北京：化學工業出版社，2001.

[4] 王志敏.影響注射用水系統水質的主要污染因素及其原因[J].醫藥工程設計雜志，2004，25（3）.

[5] 國家藥品監督管理局藥品安全監管司，GMP認證管理中心.藥品生產驗證指南[S].北京：化學工業出版社，2003.

作者簡介：周晶（1986-），女，供職于上海綠谷制藥有限公司，研究方向：無菌制劑生產的發展（凍干粉針劑）。

（責任編輯：陳 倩）