糖尿病性勃起障礙發病機制及治療研究進展

周 斌，謝高宇，齊敏友

(1.浙江工業大學藥學院藥理學教研室，浙江杭州310014；2.貴陽中醫學院基礎醫學院，貴州貴陽550002)

糖尿病性勃起障礙發病機制及治療研究進展

周 斌1，謝高宇2，齊敏友1

(1.浙江工業大學藥學院藥理學教研室，浙江杭州310014；2.貴陽中醫學院基礎醫學院，貴州貴陽550002)

勃起功能障礙是糖尿病的重要并發癥之一，其發病主要是由糖尿病性血管神經病變、內分泌改變及社會心理等因素共同作用的結果。目前治療糖尿病性勃起障礙(DIED)的方法有多種，磷酸二酯酶-5抑制劑被作為治療DIED的一線藥物。隨著對其發病機制的研究，血管生成素、睪酮補充以及傳統中藥也逐漸用于治療DIED。另外，當藥物治療已無法收到效果時，陰莖假體植入手術也將會成為治療DIED的選擇之一。

糖尿病；勃起功能障礙；糖尿病并發癥

DOl:10.3867/j.issn.1000-3002.2015.04.015

糖尿病性勃起障礙(diabetes-induced erectile dysfunction，DIED)是糖尿病的常見并發癥之一，發病率較高且與心血管病變等有密切的關聯[1]。通常表現為在性興奮刺激下，陰莖不能充分或者維持勃起狀態，以完成并維持滿意的性交。目前，DIED的發病率尚缺乏精確統計。據研究報告稱，勃起障礙(erectile dysfunction，ED)影響了全世界35%～90%的糖尿病患者[2]。中國是糖尿病第一大國，預計到2025年，中國DIED患者會達到4000萬。正常人群的ED發病率僅為0.1%～18%，而糖尿病人群的發病率是正常人群的1.9～4.0倍，且發病時間比正常人群要早10年，其中65%的DIED患者年齡都超過40歲[3]，并隨著年齡的增加和病程的延長呈逐漸上升趨勢，是一種高發病率、危害大且發病機制復雜的疾病[4]。本文就近年來DIED的發病機制和治療研究進展進行綜述。

1 糖尿病性勃起障礙發病機制

1.1 糖尿病神經病變

神經系統調節在陰莖勃起過程中起到重要作用，因此，神經病變是DIED的重要發病機制之一[5]。糖尿病患者體內糖代謝異常導致神經損傷，如軸突病變和脫髓鞘等，使支配陰莖的神經傳導通路發生障礙，進一步引起支配陰莖海綿體的血管腸肽能、膽堿能和腎上腺素能等神經纖維受到損傷并產生陰莖靜脈漏[6]。同時，山梨醇旁路代謝增強引起山梨醇沉積，神經營養障礙，周圍神經末梢所發生的結構和功能的非炎癥性改變，進一步損傷神經系統，導致一氧化氮(nitric oxide，NO)的有效生成量減少，降低平滑肌內cGMP的水平，從而導致陰莖對性刺激的感覺和傳導功能障礙，導致DIED的發生[7]。NO是陰莖勃起的最重要的神經遞質，通過擴散的方式進入海綿體平滑肌細胞，使平滑肌松弛并誘發陰莖勃起，提高糖尿病大鼠海綿體內的NO水平可有效改善海綿體內壓與平均動脈壓峰值，進一步直接影響糖尿病大鼠陰莖勃起程度[8]。

糖尿病神經病變主要由激活多元醇、蛋白激酶C(protein kinase C，PKC)這兩條通路而產生[9]。在多元醇通路中，醛糖轉化酶使葡萄糖轉化為山梨醇，并且在煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD＋)的作用下被山梨醇脫氫酶氧化成果糖。在高血糖的環境下，氧化應激的增強會導致通過消耗還原型輔酶Ⅱ(triphosphopyridine nucleotide，NADPH)，使山梨醇進行直接或間接的積累[10]。在PKC通路中，內皮PKC的活化導致內皮依賴性血管舒張功能障礙，主要表現為血管擴張抑制NO，內皮源性超極化因子(endotheliumderived hyperpolarizing factor，EDHF)，內皮素-1 (endothelin-1，ET-1)，前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和血栓素A2(thromboxane，TXA2)以及血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的表達，并激活NADPH氧化酶導致活性氧(reactive oxygen species，ROS)的生成，從而造成神經性病變，引起海綿體靜脈閉合失常，從而導致性功能障礙[11]。研究表明，NADPH氧化酶介導ROS生成過程受到干擾之后，腫瘤壞死因子α (tumor necrosis factor-α，TNF-α)和NADPH亞基明顯降低，磷酸化內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、eNOS及神經元型NOS(neuronal NOS，nNOS)均明顯升高。生成ROS會加重糖尿病神經病變程度，進而降低磷酸化eNOS，eNOS及nNOS的水平，引起DIED的發生[12]。

1.2 內皮細胞功能紊亂

陰莖內皮細胞之間的信號轉導在引發和維持勃起行為中起到重要作用。在高糖環境下，會引起內皮細胞間一系列的神經遞質、細胞因子及其受體的病變，包括NO和cGMP的通路變化、高級糖基化終產物(advanced glycation end products，AGE)損傷、ET-1及其受體(endothelin-receptors，ETR)的改變[13]。

在陰莖海綿體結構中，NO是一類重要的神經遞質和內皮源性舒張因子。持續的高糖環境下，eNOS出現解偶聯現象，使電子在傳遞過程中傳遞給了氧分子而不是產生NO的原料L-精氨酸，并且產生的超氧分子對內皮細胞有直接毒性，進一步阻礙NO的生成，并明顯損傷了勃起功能，增加了陰莖中蛋白質的氧化修飾，降低eNOS的表達，直接導致了海綿體平滑肌的結構和功能改變[14]。同時，糖尿病患者體內較高水平的AGE不僅會影響多個器官的正常生理功能和結構完整性，還會導致血管壁增厚、彈性下降、內皮功能障礙以及動脈粥樣硬化，促進細胞凋亡，從而影響海綿體內誘導型NOS (inducible NOS，iNOS)的活性[15]。研究表明，使用ALT-711抑制AGE的水平后，海綿體陰莖組織內和血液中的iNOS，nNOS的活性明顯增強，NO水平升高，并增強了海綿體對神經刺激的反應，以達到逆轉ED的效果。這兩種因素均會導致NO的有效生成量減少，進一步減少平滑肌內的cGMP的生成，從而影響到海綿體的舒張，導致DIED的發生[16]。

ET-1是一種有較強作用的血管收縮劑。在糖尿病患者體內，ET-1與其受體ETA和ETB以及內皮細胞的超微結構變化都有可能引起陰莖血管的收縮從而最終導致ED的發生。ETA位于平滑肌上主要參與血管收縮以及細胞增殖，ETB主要分布在血管內皮細胞上，有引起血管收縮的作用。ET-1會激活海綿體平滑肌上的Ca2＋跨膜通道和ETR，從而激活三磷酸肌醇，使平滑肌細胞內Ca2＋濃度增加，最終引起平滑肌的收縮[17]。同時ET-1受體的超微結構變化，會影響到ET-1—Ca2＋信號的傳遞。在健康的情況下，ETA會促進Ca2＋的增加以及濃縮ET-1。在胰島素抵抗的情況下，ETB會增強ET-1和細胞內Ca2＋的結合并且促進血管收縮，導致海綿體無法正常舒張，最終引起ED[18]。

另外，RhoA/ROCK通路是ET及ETR的重要轉導途徑。在高血糖環境下會被增多，使抑制肌球蛋白輕鏈磷酸酶(myosin light chain phosphatase，MLCP)磷酸化，降低MLCP的活性，從而影響血管平滑肌的收縮[19]。此外，RhoA/ROCK通路的激活會抑制eNOS，減少NO的產生，導致平滑肌內cGMP的減少，無法正常勃起[20]。研究證明，在平滑肌收縮的同時，存在鈣敏機制協助增加血管平滑肌的收縮。通過G蛋白受體的介導，GTP脫磷酸化為GDP，然后GTP-RhoA被激活，并強烈抑制MLCP，MLCP可調節肌球蛋白輕鏈的磷酸化，從而在同一Ca2＋濃度下平滑肌的收縮程度增加[21]。

1.3 血管組織病變

陰莖海綿體主要由平滑肌和胞外膠原基質構成，糖尿病患者體內糖脂代謝紊亂會造成大血管病變，使海綿體內動脈發生粥樣硬化，降低海綿竇灌注量，同時小血管病變會造成靜脈叢閉合能力喪失，從而導致平滑肌減少和超微結構改變，膠原沉積增加，基膜增厚，大量間充質組織增生以及內皮細胞減少等改變，進一步影響陰莖海綿體中相關蛋白。例如，平滑肌肌球重鏈和平滑肌肌動蛋白的表達，從而改變平滑肌組織結構，直接導致了勃起功能的受損并引起海綿體內轉化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)表達增高與過度纖維化，導致陰莖硬結癥(Peyronie病)的發生[22－23]。大量研究證明，糖尿病狀態下，陰莖海綿體白膜厚度增加，膠原結構排列紊亂，海綿體順應性下降，舒張功能減低，提示白膜可能影響靜脈叢的閉合功能，降低海綿竇的血容量[3]。另外，糖尿病產生的AGE能減低陰莖海綿體的依從性，其被NO介導產生的氧自由基也會引發的平滑肌松弛損傷，進而加重ED的情況。

1.4 內分泌異常

糖尿病影響雄性激素的合成與分泌。雄性激素在維持性欲上有重要作用，因此，糖尿病引起的雄性激素水平下降可通過影響性欲導致ED。長期的高血糖環境，會影響下丘腦-垂體-性腺分泌軸，使促性腺激素、垂體卵泡刺激素分泌減少，進一步導致睪丸間充質細胞數量減少和形態改變[24]。根據對115名2型糖尿病患者和95名1型糖尿病患者的睪酮水平與年齡、肥胖程度、勃起功能指數的調查報告表明，年齡和肥胖程度嚴重影響了睪酮水平，且睪酮水平的高低與勃起功能指數呈弱相關，說明睪酮水平高低能夠影響到勃起功能[25]。

另外，睪丸間充質細胞通常會通過線粒體電子轉移鏈以及線粒體和微粒體細胞色素P450酶釋放出大量ROS，使睪丸間充質細胞內的PKC增加并激活絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)級聯反應并上調環氧化酶-2的表達，影響睪酮的合成，導致睪丸功能的減退，睪酮水平明顯下降，抑制RhoA/ROCK通路能力下降，減少NO的產生，最終影響勃起功能[26]。夾竹桃麻素(apocynin)對糖尿病大鼠睪丸干預的研究顯示，NADPH的氧化過程受到干預后，糖尿病大鼠體內ROS的水平降低，睪酮水平部分恢復、eNOS和nNOS的水平提高并抑制了RhoA/ROCK信號通路的活性，最終使勃起功能得到明顯改善[27]。

炎癥因子也能夠激活氧化應激，同時導致細胞凋亡，組織結構改變，最終導致睪酮水平下降。炎癥損傷會引起多種細胞因子的升高，例如白細胞介素1 (interleukin-1，IL-1)，IL-6，TNF-α以及TGF-β等。其中TGF-β的表達促進了下游Smad及非Smad通路激活，直接引起陰莖海綿體結構變化加劇，包括海綿體纖維化、平滑肌含量減少，最終導致ED[28]。另外，糖尿病患者體內的巨細胞病毒和肺炎衣原體的感染能直接作用于內皮細胞核平滑肌細胞，削弱血管床細胞功能，導致炎癥血清標志物高敏C反應蛋白和纖維蛋白原含量增加，直接影響eNOS的活性，同時糖尿病會引起蛋白的非酶轉化，使AGE增多，激活了NADPH在睪丸中的高表達，促使細胞進一步氧化釋放出更多的ROS，使睪丸組織中抑制細胞凋亡基因Bcl-2低表達和促細胞凋亡基因Bax高表達，促進了睪丸細胞凋亡，從而降低睪酮水平[29]。

1.5 社會心理因素

人類的性活動受大腦皮質、下丘腦及邊緣系統等控制。當人的情緒發生變化時，大腦皮質和邊緣系統會產生興奮或抑制信號對勃起行為產生影響。對男性糖尿病患者進行性心理評估可以發現性欲、性交頻率及性滿意度等均降低。糖尿病患者中焦慮和抑郁兩種情緒十分常見，而這對ED的發展或有推動作用。因此，治療DIED需要包括生物學、社會學和心理學等全方位的綜合治療。

根據對發展中國家的113名已婚男性患者勃起性能、婚姻質量和抑郁癥狀的問卷調查顯示，調查對象中ED的患病率為38.94%，且身體質量指數和抑郁癥狀的出現對ED的發生具有顯著的預測作用，說明抑郁癥狀對DIED的發生有密切的關系[2]。

綜上所述，糖尿病勃起功能障礙發病機制復雜，是糖尿病性血管神經病變、內分泌改變和社會心理等因素共同作用的結果，其發病機制總結如圖1。

圖1 糖尿病性勃起障礙的發病機制.PKC:蛋白激酶C；nNOS:神經元型一氧化氮合酶；ET-1:內皮素-1；ETA/ETB:內皮素受體A/內皮素受體B；AGE:糖基化終產物；NO:一氧化氮；iNOS:誘導型NOS；eNOS:內皮型NOS；ROS:活性氧.

2 糖尿病性勃起障礙的治療方法

2.1 磷酸二酯酶-5抑制劑干預減少cGMP的降解

磷酸二酯酶5(phosphodiesterases5，PDE5)抑制劑是目前治療ED的一線藥物，常見種類包括西地那非(sildenafil)、他達拉非(tadalafil)和伐地那非(vardenafil)等。糖尿病使cGMP活性降低，PDE5生成增多，導致陰莖海綿體平滑肌和陰莖小動脈平滑肌舒張功能障礙，血液注入海綿體竇受阻，引起ED。PDE5在體內的作用是控制cGMP的降解，調控NO的水平，進一步控制陰莖勃起行為。PDE5抑制劑在體內的作用是抑制PDE5的合成，從而有效增加海綿體細胞中cGMP的水平，促進海綿體細胞舒張，以達到治療ED的效果[30]。

研究表明，單獨使用阿伐那非(avanafil)或伐地那非等PDE5抑制劑干預治療后，平均動脈壓和海綿體內壓都得到了部分恢復，海綿體對神經刺激的反應發生了明顯的改善，使DIED患者的勃起功能得到了有效的治療，但同時存在頭痛、鼻咽炎以及鼻竇充血等不良反應[31－32]。臨床研究報告指出，使用葉酸與PDE5抑制劑同時進行干預治療，能有效達到治療DIED的效果，且相對于單用PDE5抑制劑的患者，共同治療的患者的對藥物耐受性更好[33]。

2.2 血管生成素促進海綿體血管再生

糖尿病所引起內皮功能損傷及血管病變造成陰莖動脈狹窄和小動脈閉塞可引起海綿體動脈功能不全，影響對血管平滑肌松弛的控制以及海綿體組織形態學變化引起的靜脈閉塞功能障礙都會導致ED發生與加重，所以，使用血管生成素使血管再生也成為目前治療ED的重要方向。

研究表明，陰莖直接注射軟骨寡聚基質蛋白(cartilage oligomeric matrix protein，COMP)-血管生成素-1(angiopoietin-1，Ang-1)能有效增加血小板內皮細胞黏附分子1(platelet endothelial cell adhesion molecule-1，PECAM-1)和VEGF的表達，并促進內皮細胞海綿狀血管生成[34]。同時Ang-4蛋白的海綿體注射顯著增加海綿狀內皮含量，誘導eNOS的磷酸化，并降低超氧化物陰離子和凋亡的發生率。Ang-4蛋白顯著促進了Tie-2，Akt和eNOS的內皮細胞中的磷酸化，對勃起功能具有明顯的改善作用。另外，Ang-4的重復海綿體內注射恢復陰莖的勃起功能的效果要好于單次注射[35]。

2.3 睪酮補充治療提升睪酮水平

睪酮調控了陰莖海綿體上NOS的表達和NO的產量。糖尿病引起的睪丸間質細胞形態改變以及氧化應激均影響到了睪酮的合成，使患者體內睪酮缺乏，進一步導致NO有效產量減少，是引發ED的重要因素。睪酮補充療法可有效提高DIED患者體內睪酮水平，以達到改善勃起功能的目的。

糖尿病大鼠的睪酮補充治療研究顯示，持續的皮下注射睪酮，能使海綿體內壓和平均動脈壓的比值下降并降低iNOS，IL-6和TNF-α mRNA表達，恢復eNOS和Sirt-1的表達，抑制2型糖尿病和代謝紊亂引起的炎癥反應并改善內皮和勃起功能[36]。臨床報告表明，睪酮補充療法改善了2型糖尿病患者的糖化血紅蛋白和總膽固醇水平，改善了勃起功能。其效果與血清睪酮的恢復水平和治療時間相關，且3～6個月的治療時間已被證明可以達到最大的治療效果[37－38]。但是單純給予睪酮補充治療DIED的療效并不理想。因此，多數學者認為雄性激素缺乏是DIED的次要因素。臨床上在充分考慮不良反應的情況下，可以給予雄性激素聯合治療DIED。

2.4 陰莖假體植入手術

陰莖假體植入手術是將具有可塑性或者充氣性能的填充物通過外科手術植入陰莖海綿體中。當藥物治療無效時，陰莖假體植入手術可作為DIED的治療方式之一。根據Simsek等[39]對2008－2013年進行陰莖假體植入的18名患者進行滿意度調查結果顯示，所有患者中除2人出現感染外，滿意度為88.9%，推薦率為94.4%。同時若對假體覆蓋物及合成材料進行改進，減少感染和機械故障的情況將可進一步提高滿意率。

2.5 傳統中藥治療勃起功能障礙

DIED在中醫學中屬于“消渴”與“陽痿”范疇。中醫學認為，DIED的發生常因消渴日久，燥熱耗氣傷陰，腎氣虛衰，或陰損及陽，導致腎陰精及陽氣均不足所致[40]。使用傳統中藥例如淫羊藿次苷Ⅱ(icarisdeⅡ)對糖尿病大鼠進行干預治療后，其通過調節NO-cGMP通路及TGF-β1/Smad2信號通路的表達使nNOS和eNOS活性增強及TGF-β1水平降低，改善糖尿病大鼠纖維肌肉的病理結構，進一步恢復勃起功能[41]。

3 展望

糖尿病是一種嚴重危害人類健康的常見病，是引起ED的重要原因。在過去數年中，雖然對DIED的病理生理學研究已取得較大進展，但其發病機制復雜多變，至今尚無法完全探明，有較為廣闊的研究空間。目前，對其發病機制的研究主要集中在海綿體血管神經等器質性損害上，但其他相關因素，例如社會心理因素也逐漸開始得到人們的關注。

在治療方面，由于口服藥物已被作為一種最直接、有效的DIED治療方式，而且隨著DIED的發病機制研究的逐漸深入，將促進治療這種性功能障礙的新型化合物的發現。據研究報告顯示，口服PDE5抑制劑的方式相比以前其他的治療方式在治療效果和安全性上更為先進，且未來DIED治療方式開發研究方向依然以非侵入性，更有效的口服藥物為主[42]。目前，DIED的治療藥物開發主要涉及的信號通路是NO/cGMP通路，而隨著DIED發病機制研究的深入，cAMP相關的信號轉導通絡也漸漸成為新的研究方向。另外，一些臨床前實驗研究已肯定了局部基因治療對DIED治療的重要性，所以基因治療也逐漸成為新的研究領域之一。

雖然DIED并不是一種致命疾病，但是公認的評價生活質量的關鍵因素之一。總結和探討DIED的發病機制和藥物治療，有助于為將來臨床研究和藥物開發提供一定的依據和參考。

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Advances in pathogenesis and medication of diabetes-induced erectile dysfunction

ZHOU Bin1，XIE Gao-yu2，QI Min-you1
(1.Deparment of Pharmacology，College of Pharmacy，Zhejiang University of Technology，Hangzhou310014，China；2.Basic Medical College，Guiyang College of Traditional Chinese Medicine，Guiyang550002，China)

Erectile dysfunction(ED)is a common distressing complication of diabetes mellitus，which is the result of diabetic neuropathy，vascular and endocrine changes and psychosocial factors. Currently，there are a variety of methods for treating diabetes-induced erectile dysfunction(DIED).For example，phosphodiesterase type-5 inhibitors，as the first-line therapeutic options for diabetic men with ED，are used as first-line drugs to treat DIED.As a result of more studies on its pathogenesis，angiopoietin，testosterone supplements and traditional Chinese medicine have been used to treat DIED. In addition，if medication fails to achieve the desired result，penile prosthesis implant surgery will also become an option to treat DIED.This article summarizes related research progress.

diabetes meIlitus；erectile dysfunction；diabetes complications

The project supported by Joint Foundation of Science and Technology Department of Guizhou Province and Guiyang College of Traditional Chinese Medicine(2012LKZ7027)

QI Min-you，E-mail:qiminyou＠163.com，Tel:(0571)88320535

R969，R587.2

:A

:1000-3002(2015)04-0626-07

2014-12-25 接受日期:2015-03-04)

(本文編輯:喬 虹)

貴州省科技廳貴陽中醫學院聯合基金資助項目(2012LKZ7027)

周 斌，男，碩士研究生，主要從事糖尿病并發癥藥理學研究，Tel:(0571)88320535，E-mail: 295335701＠qq.com

齊敏友，E-mail:qiminyou＠163.com，Tel: (0571)88320535