BRCA1/2突變型乳腺癌的治療策略△

曹路路 孫子家 管曉翔

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南京210002

BRCA1/2突變型乳腺癌的治療策略△

曹路路 孫子家 管曉翔#

南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院南京軍區(qū)南京總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，南京210002

BRCA1/2突變型乳腺癌在遺傳型乳腺癌中占較大比例，其與BRCA1/2野生型乳腺癌在病理學(xué)特性、臨床特征等方面均存在差異。近年來的研究表明，BRCA1/2突變型乳腺癌對鉑類、PARP抑制劑等藥物高度敏感；并且對于BRCA1突變型乳腺癌，聯(lián)合應(yīng)用PI3K抑制劑能夠增強PARP抑制劑的療效。但紫杉類藥物對BRCA1突變型乳腺癌療效較差。而蒽環(huán)類藥物單藥或聯(lián)合紫杉類藥物方案對BRCA1/2突變型乳腺癌的療效仍存在爭議。本文綜述目前BRCA1/2突變型乳腺癌治療策略及研究進展，以為該類型乳腺癌患者的個體化治療提供依據(jù)。

BRCA1/2；乳腺癌；化療；靶向治療

在遺傳型乳腺癌中，BRCA1/2突變型比例約占40%，其中90%的BRCA1突變型乳腺癌表現(xiàn)為三陰性。與BRCA1不同的是，BRCA2突變型乳腺癌并不存在特異性的分子表型，也很難找出一種能區(qū)別BRCA2突變型乳腺癌與野生型乳腺癌的獨特組織病理學(xué)特征。但是，值得注意的是，BRCA2突變型乳腺癌常常表現(xiàn)為雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性、人表皮生長因子受體2（HER2）陰性[1]。對于BRCA1/2突變攜帶者來說，其罹患乳腺癌的風(fēng)險非常高。據(jù)統(tǒng)計，70歲以下的BRCA1、BRCA2突變女性攜帶者罹患乳腺癌的平均風(fēng)險分別為60%～70%和45%～55%[2]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，BRCA1/2突變攜帶者的對側(cè)和同側(cè)乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險也相應(yīng)較高。然而，大規(guī)模研究證實，BRCA1/2突變型乳腺癌患者的總生存期與野生型乳腺癌的總生存期差異并不具有統(tǒng)計學(xué)意義[3]。

目前，乳腺癌的治療手段包括手術(shù)、放化療、內(nèi)分泌治療、靶向治療等，其具體方案的選擇主要依據(jù)患者相關(guān)臨床病理特征：如ER、PR、HER2狀態(tài)，有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，腫瘤大小等；而BRCA1/2突變型乳腺癌與野生型在治療策略上并無差異。但是，隨著人們對BRCA1/2蛋白DNA同源重組修復(fù)功能理解的不斷加深，研究者逐漸認識到BRCA1/ 2突變型乳腺癌可能較野生型具有不同的生物學(xué)特性，因此需要采取更加有針對性的治療策略。

1 細胞毒性藥物

1.1 損傷DNA的藥物

研究發(fā)現(xiàn)BRCA1/2蛋白的缺失導(dǎo)致細胞對DNA損傷的敏感性增加。理論上鉑類所導(dǎo)致的DNA交聯(lián)損傷最終均需要DNA的同源重組來修復(fù)，因此BRCA基因失活可導(dǎo)致DNA修復(fù)的失敗，從而導(dǎo)致細胞死亡。目前該理論已得到一些臨床前和臨床研究的支持，很多研究已經(jīng)證實BRCA1/ 2突變型乳腺癌對損傷DNA的藥物尤為敏感，比如絲裂霉素C和鉑類藥物[4]。

Byrski等[5]對88例BRCA1突變型乳腺癌患者進行了順鉑單藥或以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受順鉑新輔助化療的12例患者病理完全緩解（pathological complete response，pCR）為83%，顯著高于76例接受以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的新輔助化療患者的pCR（17%）。Byrski等[6]又對107例BRCA1突變型乳腺癌進行了順鉑單藥的新輔助化療，結(jié)果顯示患者的pCR高達61%。此外，一些其他的研究也證實了BRCA1突變型乳腺癌對順鉑的敏感性增高。Sliver等[7]對28例三陰性乳腺癌進行了順鉑單藥的新輔助化療，結(jié)果顯示pCR患者比例為22%，其中2例BRCA1突變型患者均達到了pCR。這些研究為鉑類藥物在BRCA1突變攜帶者新輔助或輔助化療中的常規(guī)應(yīng)用提供了證據(jù)。

1.2 抗微管藥物

微管損傷后，BRCA1蛋白能夠活化有絲分裂紡錘體檢查點并誘導(dǎo)細胞的凋亡，因此，BRCA1蛋白對于抗微管藥物發(fā)揮作用至關(guān)重要，這可能也是BRCA1突變型乳腺癌對抗微管藥物耐藥的原因之一。然而，目前為止尚無證據(jù)表明BRCA2蛋白和紫杉醇療效之間存在聯(lián)系。Kriege等[8]發(fā)現(xiàn)，在ER陰性乳腺癌患者中，BRCA1突變型乳腺癌對紫杉醇敏感性較野生型更低；然而，對于ER陽性乳腺癌患者，BRCA1突變與否并不影響療效（OR：36%vs 38%；PD：28%vs 20%；PFS均為5.7個月）；BRCA2突變型乳腺癌與野生型相比，前者OR更高（89%vs 38%，P=0.02），中位生存時間的差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

艾日布林是一種新的非紫杉烷類的微管抑制劑，抗腫瘤機制與紫杉醇類似。通過以微管蛋白為基礎(chǔ)的抗有絲分裂機制阻滯、破壞有絲分裂，從而導(dǎo)致細胞的凋亡。一項開放、隨機、多中心的Ⅲ期臨床試驗（EMBRACE）[9]探究了艾日布林對曾接受過至少兩種化療藥物（包含蒽環(huán)類和紫杉烷藥物）的轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效，與其他常規(guī)治療方法相比，艾日布林可顯著提高總生存時間（中位OS，13.1個月vs10.6個月；P=0.041）。Twelves等[10]對兩個關(guān)于艾日布林用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗（305/EMBRACE）進行分析發(fā)現(xiàn)，艾日布林能夠提高患者的OS（15.2個月vs 12.8個月）；亞組分析發(fā)現(xiàn)HER2陰性的患者OS提高最明顯（HR= 0.82；P=0.002），三陰性乳腺癌（TNBC）患者在OS方面也能獲益。

總之，現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明抗微管藥物對于BRCA1突變型乳腺癌患者，尤其是ER陰性者來說效果較差。

1.3 蒽環(huán)類藥物

目前，蒽環(huán)類藥物（誘導(dǎo)DNA雙鏈損傷）單藥或聯(lián)合紫杉類藥物治療BRCA1/2突變型乳腺癌的療效是有爭議的。早期絕大多數(shù)此類新輔助化療研究均報告稱此類藥物對BRCA1突變型乳腺癌療效較好（pCR，13%～53%），對BRCA2突變型療效較差（pCR，0～4%）。Arun[11]的新輔助化療研究結(jié)果顯示，采用蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉類藥物治療時，BRCA1突變型患者的pCR為46%（26/57）；BRCA2突變型患者的pCR為13%（3/23），而BRCA1/2野生型的pCR為22%（53/237）。此外，Kriege等[12]發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中，予以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療時，BRCA2突變型與BRCA1突變型相比，生存期獲得顯著延長。

與上述研究結(jié)果相反，Byrski等[5]發(fā)現(xiàn)接受阿霉素聯(lián)合多西他賽新輔助化療的乳腺癌患者，BRCA1突變型的有效率較野生型差（pCR，7%）。Raphael等[13]報告稱蒽環(huán)類藥物聯(lián)合紫杉醇用于BRCA2突變型采取新輔助化療時，患者的有效率也較差。

總之，關(guān)于蒽環(huán)類藥物單藥或聯(lián)合紫杉類藥物治療BRCA1/2突變型乳腺癌的療效仍存在爭議。

1.4 抗代謝藥

目前，研究者一致認為，單藥氟尿嘧啶或吉西他濱在體外對于缺乏BRCA蛋白表達的腫瘤細胞無抑制作用[14]。然而，與之相反，在另一項研究中Issaeva等[15]發(fā)現(xiàn)，6-硫代鳥嘌呤（6-Thioguanine，6-TG）可能是BRCA2突變細胞最有潛力的拮抗劑。在這項研究中，他們發(fā)現(xiàn)6-TG能夠殺死對PAPP抑制劑和順鉑耐藥（這種耐藥可能是因為BRCA2基因功能的恢復(fù)）的BRCA2突變細胞和腫瘤，具體作用機制還需要進一步研究。

2 靶向藥物

2.1 PARP抑制劑

聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP-ribose polymerase，PARP）在DNA基本剪切修復(fù)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。如果該過程被PARP抑制劑所抑制，DNA單鏈損傷將可能轉(zhuǎn)變?yōu)殡p鏈損傷，進而導(dǎo)致致死性的染色質(zhì)改變。因此，在BRCA1/2突變型腫瘤治療中，聯(lián)合使用PARP抑制劑能達到“化學(xué)合成致死”的療效。此外，體外研究表明[19]，BRCA1/2突變型腫瘤細胞內(nèi)PARP的表達水平是BRCA1/2野生型腫瘤細胞的2倍；腫瘤細胞細胞質(zhì)內(nèi)PARP的水平可能成為預(yù)測腫瘤對PAPP抑制劑敏感性的指標。此項理論已經(jīng)被幾個臨床前試驗所證實，這也為BRCA1/2突變型乳腺癌的治療提供了一種更有效的手段。

Tutt等[20]報道了一項使用olaparib單藥治療晚期BRCA1/2突變型乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果，服用400mg的一組，ORR為41%；服用100mg的一組，ORR為21%；其中最常見的不良反應(yīng)為惡心和乏力。在一項olaparib單藥治療轉(zhuǎn)移性BRCA1/2突變型卵巢癌的Ⅱ期臨床試驗中也觀察到了相似的結(jié)果。另一項Ⅱ期臨床試驗證實iniparib在聯(lián)合吉西他濱和卡鉑治療轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌時能夠提高化療的有效率。然而，隨后的Ⅲ期試驗結(jié)果令人失望，沒能證明聯(lián)合使用iniparib能夠使患者生存獲益[21]。最近，有研究證實iniparib并不能抑制PARP1/2，其真正的靶點仍然不清楚。因此，iniparib可能并不是真正的PARP抑制劑。

表1 BRCA1/2突變型乳腺癌化療療效的研究

最近幾年，幾種新的PARP抑制劑已經(jīng)進入臨床實驗 [MK4827，indazole；ABT888，veliparib；CEP-9722，pyrrlocarbazole；INO-1001，isoindolinone；E7016，phthalazinone；BMN 673]，其結(jié)果會在將來逐漸公布。

2.2 PI3K靶向藥

由于BRCA1突變型乳腺癌通常不表達PTEN，而PTEN的缺失能夠?qū)е翽I3K/AKT信號通路的活化，從而抑制細胞的凋亡，因此治療BRCA1突變型乳腺癌時，抑制PI3K/AKT通路可能會增強PARP抑制劑的療效。一項體外研究[22]證實，與單獨運用PARP抑制劑相比，序貫聯(lián)合使用PRPP抑制劑和PI3K抑制劑更能抑制腫瘤細胞的增長。這種聯(lián)合用藥方案可能會成為靶向治療BRCA1突變型乳腺癌的新策略。此外，有研究證實[23]，PTEN缺失所造成的PI3K/AKT/m TOR信號通路的活化能夠?qū)е氯橄侔に刂委煹哪退帯?/p>

2.3 抗血管生成劑

有證據(jù)表明，BRCA1除了有維持基因組穩(wěn)定的功能外，其在調(diào)控血管生成上也發(fā)揮重要的作用。一項體外試驗報道[24]稱BRCA1能夠與雌激素受體結(jié)合進而抑制VEGF的轉(zhuǎn)錄和分泌；另外一項研究[25]報道，BRCA1能夠直接調(diào)控ANG1（一種促血管生成的因子）的表達；他們還發(fā)現(xiàn)，在BRCA1蛋白缺失的小鼠腫瘤中，血管更豐富、ANG1表達更多。Grillo等[26]發(fā)現(xiàn)BRCA1能夠調(diào)控一種抗血管生成蛋白TSP-1的表達；BRCA1缺失的乳腺癌細胞系中TSP-1表達減少。這些證據(jù)可能成為BRCA1突變型乳腺癌靶向抗血管生成治療有效性的理論支持。

3 內(nèi)分泌治療

兩項研究[27-28]已經(jīng)證實，無論ER是否表達，輔助使用他莫昔芬能夠減少BRCA1/2突變攜帶者同側(cè)乳腺癌再發(fā)的風(fēng)險及對側(cè)患乳腺癌的風(fēng)險。然而，一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)[29]，他莫昔芬治療早期BRCA突變型乳腺癌和野生型乳腺癌時，BRCA突變型生存期更短，這說明BRCA突變型乳腺癌對他莫昔芬的療效可能較差。目前，內(nèi)分泌治療僅推薦用于BRCA1/2突變型乳腺癌中ER陽性者。

4 結(jié)論

目前，乳腺癌患者在選擇化療方案時通常并不考慮BRCA1/2的突變狀態(tài)。然而，越來越多的臨床前和臨床研究的證據(jù)表明，鉑類和PARP抑制劑對于BRCA1/2突變型乳腺癌患者獲益更大，而紫杉類藥物療效較差，這很可能會改變?nèi)橄侔﹤鹘y(tǒng)的治療模式。未來研究仍需要進一步證實不同藥物在BRCA1/2突變型乳腺癌中的敏感性及作用機制，為乳腺癌患者的個體化治療提供進一步的依據(jù)。

［1］Chalasani P,Livingston R.Differential chemotherapeutic sensitivity for breast tumors w ith"BRCAness":a review [J].Oncologist,2013,18(8):909-916.

［2］Chen S,Iversen ES,Friebel T.Characterization of BRCA1 and BRCA2 mutations in a large United States sample[J].JClin Oncol,2006,24(6):863-871.

［3］Rennert G,Bisland-Naggan S,Barnett-Griness O,et al.Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations[J].N Engl JMed,2007,357(2): 115-123.

［4］M ichalak EM,Jonkers J.Studying therapy response and resistance in mouse models for BRCA1-deficient breast cancer[J].JMammary Gland Biol Neoplasia,2011,16 (1):41-50.

［5］Byrski T,Gronwald J,Huzarski T,et al.Pathologic complete response rates in young women w ith BRCA1-positive breast cancers after neoadjuvant chemotherapy[J].J Clin Oncol,2010,28(3):375-379.

［6］Byrski T,Huzarski T,Dent R,et al.Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatin in BRCA1-positive breast cancer patients[J].Breast Cancer Res Treat,2014, 147(2):401-405.

［7］Silver DP,Richardson AL,Eklund AC,et al.Efficacy of neoadjuvant Cisplatin in triple-negative breast cancer[J].JClin Oncol,2010,28(7):1145-1153.

［8］Kriege M,Jager A,Hooning MJ,et al.The efficacy of taxane chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers[J].Cancer,2012, 118(4):899-907.

［9］Cortes J,O'Shaughnessy J,Loesch D,et al.Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients w ith metastatic breast cancer(EMBRACE):a phase 3 open-label randomised study[J].Lancet,2011, 377(9769):914-923.

［10］Twelves C,Cortes J,Vahdat L,et al.Efficacy of eribulin in women w ith metastatic breast cancer:a pooled analysis of two phase 3 studies[J].Breast Cancer Res Treat,2014,148(3):553-561.

［11］Arun B,Bayraktar S,Liu DD.Response to neoadjuvant systemic therapy for breast cancer in BRCA mutation carriers and noncarriers:a single-institution experience [J].JClin Oncol,2011,29(28):3739-3746.

［12］Kriege M,Seynaeve C,Meijers-Heijboer H,et al.Sensitivity to first-line chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers[J].J Clin Oncol,2009,27(23):3764-3771.

［13］Raphael J,Caron O,Rimareix F,et al.BRCA2 mutation carriers respond poorly to conventional anthracylins/taxanes-based neo-adjuvant chemotherapy[R].San Antonio:San Antonio Breast Cancer Symposium,2011.

［14］Evers B,Drost R,Schut E,et al.Selective inhibition of BRCA2-deficient mammary tumor cell grow th by AZD2281 and cisplatin[J].Clin Cancer Res,2008,14 (12):3916-3925.

［15］Issaeva N,Thomas HD,Djureinovic T,et al.6-thioguanine selectively kills BRCA2-defective tumors and overcomes PARP inhibitor resistance[J].Cancer Res, 2010,70(15):6268-6276.

［16］Byrski T,Dent R,Blecharz P,et al.Results of a phase II open-label,non-randomized trial of cisplatin chemotherapy in patients w ith BRCA1-positive metastatic breast cancer[J].Breast Cancer Res,2012,14(4): R110.

［17］Kurebayashi J,Yamamoto Y,Kurosum i M,et al.Loss of BRCA1 expression may predict shorter time-to-progression in metastatic breast cancer patients treated w ith taxanes[J].Anticancer Res,2006,26(1B):695-701.

［18］Arun B,Bayraktar S,Liu DD,et al.Response to neoadjuvant system ic therapy for breast cancer in BRCA mu-tation carriers and noncarriers:a single-institution experience[J].JClin Oncol,2011,29(28):3739-3746.

［19］Farmer H,M cCabe N,Lord CJ,et al.Targeting the DNA repair defect in BRCA mutant cells as a therapeutic strategy[J].Nature,2005,434(7035):917-921.

［20］Tutt A,Robson M,Garber JE,et al.Oral poly(ADP-ribose)polymerase inhibitor olaparib in patients w ith BRCA1 or BRCA2 mutations and advanced breast cancer:a proof-of-concept trial[J].Lancet,2010,376 (9737):235-244.

［21］O'Shaughnessy J,Osborne C,Pippen JE,et al.Iniparib plus chemotherapy in metastatic triple-negative breast cancer[J].N Engl JMed,2011,364(3):205-214.

［22］Kimbung S,Biskup E,Johansson I,et al.Co-targeting of the PI3K pathway improves the response of BRCA1 deficient breast cancer cells to PARP1 inhibition[J].Cancer Lett,2012,319(2):232-241.

［23］Schiff R,Massarweh SA,Shou J,et al.Cross-talk between estrogen receptor and grow th factor pathways as a molecular target for overcom ing endocrine resistance [J].Clin Cancer Res,2014,10(1 Pt 2):331S-336S.

［24］Kawai H,Li H,Chun P,et al.Direct interaction between BRCA1 and the estrogen receptor regulates vascular endothelial grow th factor(VEGF)transcription and secretion in breast cancer cells[J].Oncogene,2002, 21(50):7730-7739.

［25］Furuta S,Wang JM,Wei S,et al.Removal of BRCA1/ CtIP/ZBRK1 repressor complex on ANG1 promoter leads to accelerated mammary tumor grow th contributed by prom inent vasculature[J].Cancer Cell,2006,10 (1):13-24.

［26］Grillo J,DelloRusso C,Lynch RC,et al.Regulation of the angiogenesis inhibitor thrombospondin-1 by the breast cancer susceptibility gene-1(BRCA1)[J].Breast J,2011,17(4):434-435.

［27］Gronwald J,Robidoux A,Kim-Sing C,et al.Duration of tamoxifen use and the risk of contralateral breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers[J].Breast Cancer Res Treat,2014,146(2):421-427.

［28］Phillips KA,M ilne RL,Rookus MA,et al.Tamoxifen and risk of contralateral breast cancer for BRCA1 and BRCA2 mutation carriers[J].J Clin Oncol,2013,31 (25):3091-3099.

［29］Wesolowski R MS,Tao J,Harris RC,et al.Differential outcomes in patient treated w ith endocrine therapy for early or locally advanced breast cancer based on BRCA mutation status[J].J Clin Oncol,2009,27(Suppl):Abstr e22065.

R737.9

A

10.11877/j.isn.1672-1535.2015.05.03

江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項——重點病種的規(guī)范化診療研究項目（BL2014071）#

（corresponding author），e-mail：xguan@nju.edu.cn

2015-08-08）