噻唑烷二酮類藥物抗腫瘤機制研究進展△

歐陽靖霖 綜述 張琍 審校

南華大學附屬第二醫院消化內科，湖南 衡陽421001

噻唑烷二酮類藥物抗腫瘤機制研究進展△

歐陽靖霖 綜述 張琍#審校

南華大學附屬第二醫院消化內科，湖南 衡陽421001

噻唑烷二酮類藥物（thiazolidinediones，TZD）是一種過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）激動劑，它能增加胰島素敏感性，改善胰島素抵抗，維持糖代謝和脂代謝的平衡，目前已被廣泛用于2型糖尿病的治療。近年來，大量研究表明TZD亦能通過多種途徑干預腫瘤發展的不同階段，進而發揮潛在的抗腫瘤效應，其中涉及的主要機制包括阻止細胞增長、誘導細胞凋亡、抑制細胞侵襲轉移、限制能量供應等。

噻唑烷二酮；抗腫瘤；過氧化物酶體增殖物激活受體γ

噻唑烷二酮類藥物（TZD）以羅格列酮、吡格列酮、曲格列酮和環格列酮等為主要代表，是一種過氧化物酶體增殖物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptorγ，PPARγ）激動劑。TZD能夠誘導脂肪細胞內胰島素敏感基因的轉錄激活，從糖代謝，脂肪酸分解和甘油三酯儲存等多個方面調節脂肪組織的功能，進而改善胰島素的敏感性[1]。作為一個重要的轉錄因子，PPARγ不僅在脂肪組織、肝臟和骨骼肌等組織內表達，而且還存在于許多腫瘤細胞中[2-3]。有研究發現糖尿病患者在使用TZD后結直腸癌、乳腺癌、肺癌發病率明顯降低[4-5]。另外，近期有研究表明，使用TZD的糖尿病患者，患癌癥（乳腺癌、腦癌、結腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、淋巴瘤、前列腺癌、胃癌和子宮癌）的風險降低，且兩者呈劑量依賴性關系[6]。這些表明TZD具有潛在的抗腫瘤作用。本文旨在從阻止細胞增長、誘導細胞凋亡、抑制細胞侵襲轉移和限制能量供應等方面對TZD的抗腫瘤機制展開綜述。

1 阻止細胞增長

TZD可以使腫瘤細胞周期停滯在G1期[7]。上調細胞周期抑制因子的表達以及下調細胞周期促進因子的表達是TZD抑制腫瘤細胞周期的兩個主要機制。其中，細胞周期蛋白依賴性激酶抑制因子p27Kip1在TZD阻止腫瘤細胞增長的過程中發揮了關鍵作用。TZD已被證實可以提高p27Kip1的表達水平，當人胰腺癌細胞被轉染了p27Kip1反義寡聚核苷酸后，曲格列酮的抗細胞增殖能力則明顯受到抑制[8]。此外，TZD能阻止胃癌和肝細胞癌的細胞增長，且這種效應伴有p27Kip1的積聚[9]，這表明p27Kip1水平的上調在TZD阻止諸多腫瘤細胞增長的過程中普遍存在。但是，TZD并不能改變p27Kip1的mRNA水平[10]，提示TZD可能只是在翻譯后水平引起了p27Kip1表達的變化。

p27Kip1蛋白的降解過程主要受兩方面因素的影響，即蛋白酶體的活化和S期激酶相關蛋白2（S-phase kinase-associated protein 2，Skp2）的作用。TZD可以發揮類乳胞素（一種蛋白酶體抑制劑）作用，減弱蛋白酶體活性，進而提高p27Kip1的蛋白水平的表達。另外，Skp2是p27Kip1泛素化過程中的一個關鍵酶，有研究發現，TZD亦可抑制人胃癌細胞和肝細胞癌細胞中Skp2的活性[9]。這些研究結果表明，TZD能抑制Skp2對p27Kip1的泛素化作用，削弱蛋白酶體對p27Kip1的降解活性，進而導致p27Kip1大量積聚，最終達到阻止腫瘤細胞增長的效應。除此之外，p21WAF1/Cip1的上調以及細胞周期蛋白D1、B1、E和細胞周期蛋白依賴性激酶2（cyclin dependent kinase 2，CDK2）、CDK4的下調同樣在TZD阻止腫瘤細胞增長的過程中發揮了重要作用[11]。

絲裂原活化蛋白激酶（m itogen-activated protein kinase，MAPK）、細胞外信號調節激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-term inal kinase，JNK）和p38 MARK亦被發現與TZD導致的人胰腺癌細胞增長受限存在關聯[12]。其中，曲格列酮可以呈劑量和時間依賴型抑制ERK1/2的磷酸化。值得注意的是，作為ERK磷酸化的一個上游調節分子，重組人絲裂原活化激酶（m itogen-activated protein kinase kinase，MEK）1/2的蛋白水平亦可被曲格列酮下調。用MEK抑制劑PD98059或U0126處理人胰腺癌細胞可導致ERK1/2磷酸化和細胞增長明顯受阻。此外，MEK抑制劑亦可增加p27Kip1的表達，表明TZD可能通過抑制MEK1/2—ERK1/2信號通路，增加人胰腺癌細胞內p27Kip1蛋白的積聚，進而發揮抗細胞增長效應。需指出的是，MEK1/2—ERK1/2信號通路的抑制可能也是TZD抗腫瘤侵襲的潛在機制之一。

2 誘導細胞凋亡

誘導細胞凋亡是TZD發揮抗腫瘤作用的基本分子機制之一。TZD一般是通過刺激PPARγ與配體結合并活化，再與類視黃醇X受體（retinoid X receptor，RXR）形成異二聚體，然后與過氧化物酶體增殖物反應元件（peroxisome proliferator response elements，PPRE）結合，從而調節靶基因轉錄。TZD介導的細胞凋亡不僅與p53、PTEN和bax等促凋亡因子的表達上調有關，還與Bcl-xL/ Bcl-2和生存素（survivin）等抗凋亡因子的表達下調存在密切聯系。TZD可通過內源性或外源性途徑啟動腫瘤細胞的凋亡[13-14]。

已有研究證實，TZD可以介導人胃癌細胞株MKN-28、MKN-45和MKN-74的凋亡，但不能介導KATO-Ⅲ的凋亡，造成這種差異的原因可能與p53有關[15]。眾所周知，p53是一種抑癌基因，其參與了多種腫瘤細胞的凋亡。有研究顯示，p53在KATO-Ⅲ中表達缺失，而在MKN-28、MKN-45和MKN-74中則呈過表達或正常表達，表明p53可能在TZD介導的胃癌細胞凋亡過程中起重要調控作用。在p53顯性抑制基因突變細胞中，曲格列酮的促細胞凋亡效應明顯受限，這進一步證實了p53在TZD介導的細胞凋亡過程中的重要作用。此外，TZD還能激發bax和PTEN的促細胞凋亡效應[16]，抑制Bcl-xL和Bcl-2的抗細胞凋亡效應[17]，最終引起腫瘤細胞的凋亡。生存素是哺乳動物細胞凋亡抑制基因家族中新成員。生存素高表達可加速癌癥進展，并導致相關患者的生存率下降。已有研究報道，TZD可以通過抑制腫瘤細胞內生存素的表達來誘導腫瘤細胞凋亡，進而延緩腫瘤的發生發展[18]。

一般情況下，TZD介導的腫瘤細胞凋亡依賴于PPARγ的活化，當PPARγ的活性被BADGE（一種合成的PPARγ拮抗劑）抑制后，TZD的促腫瘤細胞凋亡作用則明顯受阻。然而在某些特定的情況下，TZD亦可通過非PPARγ依賴性途徑介導腫瘤細胞的凋亡。例如，曲格列酮能通過誘導人前列腺癌細胞PC-3和LNCaP內細胞色素C的釋放和DNA碎片的產生啟動線粒體DNA損傷，進而引起癌細胞的凋亡[19]。近期有研究發現，PPARγ可調控連環蛋白家族中的主要成員β-鏈蛋白（βcatenin），它既是Wnt信號轉導通路中的一個重要組成部分，同時又是重要的細胞黏附分子和細胞骨架成分，其在腫瘤發生中具有重要作用。羅格列酮GW 9662，其通過依賴于PPARγ配體介導的活性誘導細胞凋亡，并阻滯細胞周期，從而抑制Raji細胞（人淋巴瘤細胞株）的生長[20]。此外，研究發現曲格列酮，不僅參與轉化生長因子-β1（TGF-β1）誘導的Akt和糖原合酶激酶（GSK）-3β，還能抑制β-鏈蛋白核轉錄、Smad2和Smad3蛋白磷酸化和EMT相關轉錄因子SNAI1上調。這些結果表明曲格列酮對TGF-β1誘導EMT是通過非PPARγ依賴性途徑即可能是抑制β-鏈蛋白依賴性信號的下游TGF-β1，這表明在EMT中TGF-β和Wnt—β-鏈蛋白信號通路之間存在相互作用[21-22]。

3 抑制血管形成

血管形成在腫瘤細胞增殖和轉移過程中發揮著關鍵作用。有趣的是，PPARγ在正常內皮細胞和腫瘤內皮細胞內均有表達，且影響新生血管的形成。近期有研究發現，PPARγ激動劑（如TZD）能下調血管內皮生長因子、白介素-8、血管生成素-1和環氧化酶-2等促血管生成因子的表達，誘導血管內皮細胞的凋亡，進而抑制腫瘤新生血管的形成[23]。

4 抑制細胞侵襲轉移

越來越多的證據表明TZD可以抑制腫瘤細胞的侵襲和轉移，且其中涉及的具體分子機制也逐步為人所知。基質金屬蛋白酶（matrixmetalloproteinases，MMP）和纖溶酶原激活物抑制因子-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）是腫瘤細胞侵襲轉移過程中的兩個關鍵參與因素[24-25]。有研究證實，TZD能夠通過調控纖溶酶原激活系統來抑制胰腺癌細胞的侵襲轉移[26]。亦有研究發現，TZD能夠通過調節MMP-2和PAI-1的表達來減弱胰腺癌細胞的侵襲能力[27]。此外，Liu等[28]發現TZD抑制腫瘤細胞侵襲的過程涉及MMP-9和MMP-2表達水平的下調。這些報道都在一定程度上說明了纖溶酶原激活系統、MMP與TZD抑制腫瘤細胞侵襲密切相關。

上皮間質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）已被證實參與了腫瘤的發生發展[29]，E-鈣黏蛋白（E-cadherin）等細胞黏附分子表達的減少是EMT的主要特征之一。近期有研究發現，TZD可通過上調E-鈣黏蛋白的表達來削弱人胰腺癌細胞的侵襲活力[30]。此外，在一些腫瘤的發病過程中亦存在緊密連接蛋白（claudins）的異常表達。緊密連接蛋白的異常表達不僅可導致內皮細胞、上皮細胞的結構破壞和功能受損，且能引起細胞膜緊密連接的破壞，進而使癌細胞凝聚力下降、分化變差及侵襲力增強[31]。有研究發現，TZD可通過增加緊密連接蛋白-4的表達來抑制人胰腺癌細胞的侵襲和轉移能力，且運用MEK抑制劑U0126亦能上調E-鈣黏蛋白和緊密連接蛋白-4的mRNA及蛋白表達水平，阻礙腫瘤細胞的侵襲[30]。由于TZD已被證實可以下調MEK-ERK信號通路的表達[31]，故TZD極有可能是通過抑制MEK-ERK信號通路的活性來上調E-鈣黏蛋白和緊密連接蛋白-4的表達水平，進而使腫瘤細胞的侵襲活力減弱。

LIM結構域蛋白激酶1（LIM domain kinase 1，LIMK1）是一種位于細胞質中的絲氨酸-蘇氨酸激酶，它能通過調節肌動蛋白聚集使細胞骨架重組，在腫瘤細胞的侵襲遷移過程中扮演著重要角色。LIMK1在多種腫瘤細胞中存在高表達，如前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、惡性膠質瘤及纖維肉瘤等，且當LIMK1被抑制后，這些腫瘤細胞的侵襲性明顯減弱。此外，絲切蛋白（cofilins）家族是另一調節肌動蛋白細胞骨架的關鍵因子，其活性亦可影響腫瘤細胞的侵襲能力和惡化程度。其中，絲切蛋白-1是目前唯一已知的LIMK1下游效應分子，它能在LIMK1的作用下發生磷酸化激活。活化的絲切蛋白-1不僅與細胞分裂有關，還參與腫瘤細胞的侵襲轉移過程，抑制絲切蛋白-1的活性可以減少腫瘤細胞的運動和遷移，而絲切蛋白-1過表達的腫瘤細胞則運動遷移能力明顯增強[32-33]。當LIMK1和絲切蛋白的表達均被siRNA沉默后，腫瘤細胞的遷移能力亦明顯受限[34]。此外，本課題組前期研究發現，使用羅格列酮作用于人胃癌細胞SGC7901和SGC7901/VCR后，兩種細胞的侵襲遷移能力均受到了一定程度的抑制，且這一效應伴有LIMK1和絲切蛋白-1表達水平的下降[35]。因此，推斷羅格列酮極有可能是通過下調LIMK1表達來抑制絲切蛋白-1的激活，進而起到抗腫瘤細胞侵襲遷移的作用。

5 限制能量供應

腫瘤細胞能量代謝的改變通常被認為是腫瘤發生發展的一個重要標志。在腫瘤細胞中，糖酵解的速率要遠遠高于正常細胞，且糖酵解生成的乳酸可以在核酸、蛋白和脂肪酸的合成過程中發揮媒介作用，而恰好這些物質是腫瘤細胞實現迅速增殖所需要的[36]。因而，當糖酵解過程受阻時，腫瘤細胞的能量供應也會相應地受到限制。實際上，TZD的抗腫瘤效應在一定程度上是通過限制腫瘤細胞能量供應實現的[37]。

有研究發現，曲格列酮和環格列酮在相對高劑量時能模擬“葡萄糖饑餓”并啟動細胞應答，導致多種體內或體外培養的癌細胞的能量缺乏[38]。此外，新研發的TZD衍生物如STG28、OSU-CG5、OSU-CG12、OSU-53亦能在不同腫瘤細胞中觸發與能量缺乏有關的細胞應答。這種能量匱乏引起的細胞應答具體表現為糖分解速率的降低、沉默信息調節因子1（silent information regulator 1，Sirt1）的表達、腺苷酸活化蛋白激酶（adenosine monophosphate-activated protein kinase，AMPK）的激活和內質網（endoplasm ic reticulum，ER）應激的產生[33]。其中，Sirt1具有脫乙酰作用，并能通過激活泛素E3的關鍵組分β-轉導重復相容蛋白（βtransducin repeat-containing protein，β-TrCP）來調控能量缺乏誘導的細胞凋亡。且被激活的β-TrCP可以促進轉錄因子β-鏈蛋白、Cyclin D1和Sp1的蛋白酶水解，進而導致相關靶基因的轉錄受限。此外，TZD亦可促進AMPK的激活，作為細胞內的一個重要能量傳感器，AMPK被激活后能通過抑制雷帕霉素靶蛋白復合體1和活化自噬啟動激酶1來誘導細胞的自我吞噬[39-40]。同樣，TZD介導的ER應激亦在細胞的自我吞噬和凋亡過程中發揮了關鍵作用[41]。

6 小結與展望

綜上所述，阻止細胞增長、誘導細胞凋亡、抑制細胞侵襲遷移和限制能量供應是TZD抗腫瘤作用的重要分子機制，但其中是否還存在其他的作用機制目前尚無定論。目前，TZD已被廣泛用于2型糖尿病等與胰島素抵抗密切相關的代謝性疾病的治療，然而關于TZD抗腫瘤治療的臨床病案則暫無報道。但是，隨著研究的不斷深入，未來必將更全面、更精確地了解TZD的抗腫瘤機制，最終為腫瘤的臨床診斷、治療和預防帶來新的策略。

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10.11877/j.issn.1672-1535.2015.13.05.09

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2015-04-06）