CO與心血管疾病之間的關系最新研究進展

彭賽力++唐惠芳

【關鍵詞】CO；心血管；最新進展

【中圖分類號】R714.252 【文獻標識碼】A

近年來，越來越多的研究表明一氧化碳（Carbon monoxide，CO）是調節各種心血管疾病的一種重要的細胞信使分子，尤其是內源性CO可能與心血管功能調節及相關疾病的發生發展密切相關。研究表明，CO一方面通過增加患者血管和代謝壓力，另一方面直接作用于亞臨床心血管疾病本身而促進疾病的進展。然而，其在心血管相關疾病中的具體作用機制目前尚不完全清楚。鑒于此，本文對CO與心血管疾病之間關系的現狀作一綜述。

1 CO的生物學特性

空氣中，CO是煤、石油等含礦物質不完全燃燒的產物，是一種無色、無味、無刺激的氣體。正常情況下，CO通過呼吸系統進入血液后與血紅蛋白結合而參與機體的新陳代謝。然而，過量的外源性CO與血紅蛋白及肌紅蛋白結合形成碳氧血紅蛋白，后者抑制氧氣的輸送，導致機體細胞缺氧，嚴重者甚至因CO中毒而死亡[1]。而近年來研究發現，CO也存在于生物機體內，并廣泛參與心血管、呼吸及神經等系統的生理和病理生理過程，發揮著抗炎、抗凋亡及抗氧化應激等生物學效應[2-3]。內源性CO的產生主要有兩條途徑[2]：一是酚、四烷鹽等物質自動氧化而成；二是由血紅素氧化而成。其中，前者是次要途徑，該種途徑產生的CO的生理效應尚不明確；而后者是機體內CO的主要來源，其生成過程中關鍵的催化酶-血紅素氧合酶目前至少存在三種同工酶，其在不同的組織中發揮不同的作用。

2 CO與心血管疾病

隨著人口老齡化的加劇，心血管疾病已成為死亡率最高的疾病，嚴重威脅著人類的健康。而CO作為一種氣體信號分子，不僅能被心血管系統所大量產生，而且具有舒張血管平滑肌、抗血小板聚集及參與循環系統的神經、體液和內分泌調節等多種生理學效應；其在高血壓、心肌損傷、心律失常、動脈粥樣硬化及心源性休克等多種心血管疾病的發生發展中發揮著重要的生理學作用。

2.1 CO與高血壓

高血壓是一種以動脈血壓升高為特點的臨床綜合征，分為原發性高血壓和繼發性高血壓，其發病的基礎是血管重構及血管舒縮功能障礙。既往研究表明[4]，內源性CO可能通過舒張血管內皮而發揮高血壓的保護作用。Lo WC等人向SD大鼠注射氯高鐵血紅素，發現其血壓明顯降低。分析其原因主要是血紅素氧合酶-1表達上調所致。然而，據國內一項對CO中毒患者高血壓發病率的研究顯示，隨著CO中毒年限的逐漸延長，高血壓的發病率卻越高。研究者認為，導致這種結果的原因在于CO中毒使得機體明顯缺氧，反射性的激活RASS系統所致。而阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征常合并高血壓，其最典型的病理生理機制便是慢性間歇性低氧。研究認為，此類患者因血管內皮受損而可誘導血紅素氧合酶-1的產生，從而增高內源性CO的水平而發揮保護作用。張菊紅等人的研究卻表明，內源性CO與此類患者夜間低氧呈正相關，但與血壓無關。可見，內外源性CO在高血壓發病過程中的作用機制并不完全一致。

2.2 CO與心肌損傷

各種心血管疾病均可出現心肌損傷，后者是一種常見的病理生理現象，然而其病理生理機制尚不完全清楚。CO中毒常導致機體缺氧，而心肌對缺氧極其敏感。既往研究已證實，CO可導致廣泛的心肌損傷。趙洪晶等人對外源性CO中毒患者的心肌酶學及心電圖表現進行研究發現，急性CO中毒患者在疾病初期即可出現心肌酶學的異常，心電圖也出現不同程度的改變。Peers C等研究者認為，內源性CO對心肌而言，是一種致命的毒素，可導致心肌的急性損傷。而CO導致心肌損傷的機制大致有3條途徑：一是缺氧，CO與血紅蛋白形成碳氧血紅蛋白后，導致前者氧結合能力下降，進而導致組織及細胞缺氧；二是CO直接作用于心臟的肌紅蛋白而導致心肌損傷；三是通過缺血再灌注損傷機制導致心肌細胞缺血缺氧所致。甚至有急性CO中毒導致心臟破裂的個案報道。可見，急性CO中毒對心肌的損傷是非常嚴重的，甚至是致命的。然而，最近有研究發現，內源性CO在心肌細胞損傷中反而有一定的保護作用。該研究認為，在缺血再灌注損傷中，心肌細胞可通過線粒體凋亡途徑發生凋亡，而內源性CO可抑制該凋亡途徑，從而發揮抗心肌損傷的保護作用。

2.3 CO與心律失常

據一項針對急性CO中毒心電圖表現的臨床研究顯示，CO導致多種類型的心律失常。研究表明，長期暴露于輕微的CO環境中常會導致心肌損傷和纖維化，而急性CO暴露則會導致心律失常，甚至增加患者死亡風險。然而，CO致心律失常的機制目前尚不完全清楚。有研究認為，心肌細胞復極的中斷和QT間期的延長可能在其中扮演重要作用。CO中毒不僅可模擬長QT間期綜合征，而且反過來QT間期的離散度，尤其是T波的峰值及最小值，可間接的反應心肌損傷的程度。Dallas等人發現，CO可通過改變Na+通道導致后期增值電流和峰值電流受到抑制從而發生心律失常。同時，對急性CO中毒患者行高壓氧治療后也有發生陣發性房顫的報道，研究者認為這可能與氧中毒有關。可見，CO所致的心律失常種類繁多，而且呈持續性損害。

2.4 CO與冠狀動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是心血管疾病重要的病理學表現之一，但其發病機制并不完全清楚。Otterbein等人將已行血管移植的大鼠事先置于CO環境中，發現其可防止血管發生動脈粥樣硬化。因此，其推測CO對動脈粥樣硬化具有一定程度的保護作用。而我們知道，CO可在激活的可溶性鳥苷酸環化酶介導下與其亞鐵血紅素結合，后者因發生結構的空間變構而被激活，導致環磷酸鳥苷的生成增加，使得血管平滑肌發生舒張，從而廣泛參與心血管系統的調節。Gullotta等人的研究也證實，CO可催化血紅素分解為內源性CO的酶，后者具有維持血管內皮穩態的作用，同時可通過影響內皮細胞、內皮祖細胞、白細胞的擴散、遷移和血管平滑肌細胞的粘附而發揮抗動脈粥樣硬化的作用。

2.5 CO與休克

Nassour等研究者認為，出血性休克或復蘇與血管內皮損傷有關，而CO與血紅素氧化酶（HO）可減少該種損傷，從而在休克過程中發揮保護作用。而Riquelme等人發現，催化血紅素分解為內源性CO的酶-HO和內源性CO具有減少單核細胞應對炎癥刺激的能力，同時可減少脂多糖（LPS）通過信號通路的抑制導致核因子（NF-κB），系裂原活化蛋白激酶（MAPKs）、干擾素調節因子-3（IRF3）的激活，從而降低內毒素休克的易感性。

2.6 CO與其他信號分子的相互作用

既往研究已證實，一氧化氮（NO）、H2S與CO具有相似的心血管效應，并且可協同的調節心血管系統的內穩態。有研究者發現，二氧化硫（SO2）可上調大鼠內源性H2S/CSE體系而發揮抗動脈粥樣硬化的作用，同時結果顯示SO2、NO、CO及H2S彼此間可相互作用，共同在心血管疾病的病理生理過程中發揮生理學效應。

3 小 結

綜述所述，外源性CO和內源性CO有著類似“相反”的作用。外源性CO的大量吸入常伴隨著中毒癥狀，能導致心肌損傷，參與血栓形成；也可以導致心律失常。這些作用都是促進心血管疾病發生的因素。而內源性CO在心血管系統具有多種保護作用機制。它能通過改善線粒體代謝而起到保護心肌細胞損傷，改善膿毒血癥的作用，對出血性休克的損傷具有保護作用。同時，能減少內毒素休克的易感性，對血管損傷具有良好的應激反應。因此，CO在心血管疾病的病理生理過程的機制有待更進一步的研究。

參考文獻

[1] 岳 穎，金 軍，劉建衛，等.急性CO中毒急救的研究進展.中國中醫急癥，2012，21（4）：600-602.

[2] 姜淑慧.CO的雙重生物學效應概述. 生物學教學， 2013， 38（5）：3-5.

[3] 肖 鵬，高 洪，嚴玉霖，等.內源性CO研究進展.動物醫學進展，2009，30（5）：94-98.

[4] 薛啟蓂.CO是一種新型氣體神經介質. 中國神經免疫學和神經病學雜志，2004，11（4）：239-242.