金屬離子與抗生素的研究進展

丁夏麗　郭曉奎

摘 要：目前，細菌耐藥性的不斷增加是全球范圍內的一大難題，給臨床治療帶來極大挑戰。新的抗菌治療方法和藥物仍在研究中，金屬離子和抗生素聯合使用的金屬抗生素就是其中一類。該文主要綜述了金屬抗生素的聯合作用機制及其研究進展。該文綜述了稀土離子、Al3+、重金屬離子對鈣調素生物功能影響的研究進展，稀土離子和重金屬離子在低濃度時刺激CaM的活性，而在高濃度時則抑制CaM的活性。近年來，水體重金屬污染越來越引起人們的關注。

關鍵詞：金屬抗生素 博來霉素 金霉酸氨基糖苷類抗生素 喹諾酮類抗生素

中圖分類號：TQ413 文獻標識碼：A 文章編號：1674-098X（2015）06（a）-0019-01

細菌引起的感染性疾病發生率和致死率高，而抗生素的廣泛及不合理使用導致細菌的耐藥性不斷增強，給臨床治療帶來極大挑戰。雖然新的抗生素一直在研究中，但其研發使用的速度遠遠落后于細菌耐藥性的出現和加重。在很多不同的抗生素研究策略中，金屬離子與抗生素的聯合作用有一定的研究價值[1]。有些抗生素活性的發揮需要金屬離子來輔助，比如博來霉素，鏈黑霉素，枯草桿菌肽等，這些抗生素中的金屬離子在抗生素的結構和功能方面有重要作用。除去抗生素中的金屬離子，可能會引起這些抗生素結構和功能的變化。金屬抗生素可以與不同的生物分子相互作用，包括DNA、RNA、蛋白質、受體以及脂質，從而發揮抑菌或殺菌作用。

1 金屬抗生素Ⅰ

博來霉素（BLM）是第一個從輪生鏈霉素的培養基中分離出來的Cu+結合的糖寡肽抗生素，具有抗病毒及抗癌作用，一度成為最常用的抗癌藥物，用于治療睪丸癌，淋巴瘤，頭頸部癌，以及與順鉑和阿霉素聯合用于治療艾滋病的卡波氏肉瘤。但是，博來霉素可以產生一些威脅生命的副作用，包括肺纖維化。

博來霉素含有一些特殊的氨基酸，比如某些潛在的金屬結合性功能位點—— 氨基咪唑，嘧啶，氨基酸組，還有β-氨基丙氨酸，β-羥基組氨酸，戊酸甲酯，兩種糖（古洛糖及甘露糖），以及一個肽基聯噻唑鏈—— DNA識別位點。跟其它自然產生的抗生素類似，博來霉素也是一些類似物的混合物，主要包括BLMA2和B2。博來霉素是金屬抗生素領域研究最多的一種，研究其金屬結合性，用各種廣譜方法分析其結構，研究其在金屬離子存在的條件下氧化DNA溝的機制，以及其作為無血紅素模型來研究分子氧的活化及DNA的識別、解鏈。

2 金屬抗生素Ⅱ

2.1 金霉酸

多糖抗生素金霉酸家族是由鏈霉菌產生的，包含幾種結構類似的成員，色霉素A3，普卡霉素，橄欖霉素及變易霉素等，對革蘭陽性菌，DNA病毒及腫瘤均有一定的作用。普卡霉素主要用于惡性病的治療，包括Pagets病以及高鈣血癥。因此，這些抗生素可以在神經元凋亡相關的神經性疾病中起作用。

2.2 氨基糖苷類抗生素

氨基糖苷類抗生素形成了一個獨特的結構多樣的抗生素家族，包括抗生素之父—— Waksman發現的鏈霉素，以及應用廣泛的新霉素。結合會導致轉化精確度的降低以及干擾核糖體轉運。大環內酯類抗生素紅霉素與鏈霉素樣抗生素的結構有點不同，包含兩個糖基團（其中一個是t-氨基糖），羰基，羥基團，可以作為金屬結合配體。其中，Cu2+與氨基糖苷類抗生素結合是依賴pH的，在中性pH中形成多種形式。這些復合物中的金屬離子通過螯合附近的氨基羥基結合部位來與藥物結合。

2.3 （氟）喹諾酮類抗生素

喹諾酮類抗生素包括萘啶酸，培氟沙星，諾氟沙星等。第一代喹諾酮類抗生素萘啶酸僅對革蘭陰性菌有作用，而氟喹諾酮類在第六位碳有一個氟原子，表現出廣譜的抗菌活性，對革蘭陰性菌及部分革蘭陽性菌起作用，同時對厭氧菌也有獨特的抗菌性。諾氟沙星在酶缺乏的時候依賴Mg2+可以與質粒DNA結合，可以檢測到金屬-抗生素，金屬-DNA，金屬-抗生素-DNA復合物的存在。

在1，10-鄰二氮雜菲存在時，氟喹諾酮類抗生素可以與不同的金屬離子結合，但是在生理條件下，氟喹諾酮-Cu（II）-鄰二氮雜菲三元復合物最穩定。三元復合物可以與DNA復制相關酶作用，比如拓撲異構酶Ⅳ。細菌基因點突變導致孔蛋白對抗生素的親和力下降，或者表達另外一種孔蛋白來阻斷抗生素轉運，從而使其對抗生素耐藥。

3 結語

細菌耐藥性不斷增強的形勢越來越嚴峻，新型抗生素的研究仍在進行，而其研發及投入臨床使用的速度卻遠遠落后于細菌耐藥性的出現和增強。越來越多的研究發現金屬離子與抗生素的聯合作用，即金屬抗生素有較高的研究和應用價值。更全面地了解金屬抗生素的結構、功能及作用機制，有助于根據金屬的化學性質，進一步設計出針對不同生物分子和配體的金屬抗生素。通過化學合成或改造，研究出抗菌效果更好的金屬抗生素，是一項緊迫而又極具意義的任務。

參考文獻

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