冠脈斑塊易損性與高同型半胱氨酸血癥的相關性探討

向春燕 王炳銀 王人彭 程海 劉峰

冠脈斑塊易損性與高同型半胱氨酸血癥的相關性探討

向春燕 王炳銀 王人彭 程海 劉峰

目的 探討冠狀動脈粥樣硬化斑塊易損性與高同型半胱氨酸(HHCY)血癥的相關性。方法 選取不穩定性心絞痛（unstable angina pectoris，UAP）患者20例及穩定性心絞痛（stable angina pectoris，SAP）患者12例，行常規選擇性冠脈造影和血管內超聲-虛擬組織學(IVUS-VH)檢查，把斑塊分為壞死核心(NC)、纖維脂肪組織(FF)、纖維組織(FT)和鈣化組織(DC)4部分，分別描述其所占斑塊負荷比例。同時測定血膽固醇(TC)、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、HCY，分析HHCY與斑塊性質的相關性。結果 UAP組血HCY水平高于SAP組，差異有統計學意義(P＜0.05)；UAP組斑塊中NC明顯高于SAP組(P=0.04)，而FF顯著低于SAP組(P=0.01)，FT、DC 2組比較，差異無統計學意義；血HCY水平與斑塊NC負荷呈正相關，差異有統計學意義(r=0.668，P＜0.05)，與FF呈負相關，差異有統計學意義（r=-0.59,P＜0.05）。結論 HHCY血癥可能增加冠狀動脈斑塊易損性，HCY水平檢測可協助IVUS-VH了解評估冠脈斑塊易損性。

易損斑塊；高同型半胱氨酸；血管內超聲-虛擬組織學；冠狀動脈病變

大量證據表明“易損斑塊”在急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）的發病及發展中起重要作用。易損斑塊、易損患者的早期識別、及時診斷和積極有效地干預對預防急性心血管事件的發生至關重要。近20年來，冠脈易損斑塊的研究成為心血管領域研究的熱點,并有了長足進展。同型半胱氨酸（homocysteine,HCY）是一種含巰基的氨基酸，是蛋氨酸和半胱氨酸代謝中的中間產物，它不參加蛋白質的合成，主要來源于飲食中的蛋氨酸。1969年美國哈佛大學的Mccully[1]對遺傳性同型半胱氨酸尿癥死亡的兒童進行尸檢時發現其體循環內存在廣泛的動脈血栓及動脈粥樣硬化表現，由此提出了高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia,HHCY）可導致動脈粥樣硬化的假說。此后各國學者對HHCY與心腦血管疾病的相關性做了大量研究。Boushey等[2]曾進行了一項有關HCY的大型臨床試驗表明血中HCY每升高5 mmol/L相當于血脂升高20 mg/ mL對冠心病帶來的風險[3]，并且HCY約占冠心病的危險因素的10%。另外多項研究證實HHCY為心腦血管疾病的獨立危險因素，HCY水平升高增加心腦血管疾病的發病風險[4-5]。有研究[6]對同型半胱氨酸與頸動脈斑塊的關系做了探討,指出高的同型半胱氨酸水平與頸部易損斑塊有關,為中風的一個獨立危險因素。血管內超聲-虛擬組織學（intravascular ultrasound-VirtUAPl Histology,IVUS-VH）IVUS是目前評估斑塊易損性的金標準。與血管造影不同，IVUS有助于觀察了解血管壁3層結構，對血管內斑塊的定性具有重要的診斷價值。因此，在本研究中我們采用有創性的IVUS-VH檢查結合血同型半胱氨酸水平測定，對UAP與SAP 2組患者的斑塊性質、特征等進行分析評估，探討HHCY對冠狀動脈易損性的影響并探討其可能的機理。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年3月～2014年10月上海交通大學醫學院附屬蘇州九龍醫院收治住院的冠心病心絞痛患者32例（男22例,女10例），年齡35～80歲。均經冠狀動脈造影檢查證實有冠狀動脈病變，同時行血管內超聲檢查。其中不穩定性心絞痛患者20例，穩定性心絞痛患者12例?；颊邿o嚴重肝腎功能不全，血液病及腫瘤，無妊娠及碘過敏等。收集患者的高血壓病、糖尿病、吸煙史、等危險因素的基本資料及常規實驗室輔助檢查等。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 冠狀動脈造影檢查 患者均在本院行常規選擇性冠狀動脈造影檢查。由有經驗的心血管介入醫師經橈動脈或股動脈路徑穿刺置管，做常規選擇性冠狀動脈造影。由兩位有冠狀動脈造影診斷經驗的心內科醫師進行冠脈狹窄程度的評估。

1.3 IVUS檢查 根據冠狀動脈造影情況，對主要病變血管進行IVUS-VH探查。將超聲探頭送至相應的病變血管遠端，然后以0.5 mm/s的速度自動回撤到近端，連續記錄IVUS灰階及虛擬組織學圖像，并刻錄光盤保存，分別由2位有經驗醫師進行圖像測量與分析。IVUS-VH圖像可經儀器iMap斑塊自動分析軟件分析斑塊組織成份：鈣化組織（DC）呈藍色，纖維組織（FT）呈綠色,纖維脂肪組織（FF）呈黃色，壞死核心（NC）呈紫色。見圖1。

1.4 同型半胱氨酸及血脂檢測 于入院第2天清晨抽取空腹肘靜脈血3～5 mL，使用本院全自動生化分析儀分別檢測患者的總膽固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白及同型半胱氨酸水平。

1.5 統計學方法 所有數據采用SPSS 17.0統計學軟件進行處理，正態計量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數資料用例數（n）表示，計數資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗；同型半胱氨酸與斑塊性質的比較采用Pearson相關分析。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般情況比較 年齡、性別、高血壓病史、糖尿病史、吸煙史及血脂等比較，差異無統計學意義；而血同型半胱氨酸水平UAP組患者明顯高于SAP組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 2組患者IVUS斑塊負荷結果比較UAP組患者NC比例明顯高于SAP組，差異有統計學意義（P＜0.05）,而FF比例明顯低于SAP組，差異有統計學意義（P＜0.05）；然而2組患者的FT、DC、斑塊面積、總斑塊負荷、管腔狹窄程度未見明顯差異，差異無統計學意義。見表2。

2.3 同型半胱氨酸與冠脈斑塊性質相關性分析患者的血同型半胱氨酸水平與斑塊性質Pearson相關性分析顯示血同型半胱氨酸與NC呈正相關，差異有統計學意義（r=0.668,P＜0.05）,與FT呈負相關，差異有統計學意義（r=-0.59,P＜0.05）；與FF、DC、斑塊面積、總斑塊負荷、管腔狹窄程度無明顯相關性，差異無統計學意義。見表3。

表1 2組患者一般資料比較

表2 2組患者斑塊負荷比較(x±s)

表3 同型半胱氨酸與斑塊性質的關系（Pearson相關系數）

3 討論

心血管疾病預防和治療已取得重大進展，但它仍然是全世界死亡的主要原因。ACS是冠心病急性死亡的主要形式之一，它的突發性和難以預測性是臨床的一大挑戰?！耙讚p斑塊”在急性冠脈綜合征的發病及發展中起重要作用。易損斑塊、易損患者的早期識別、及時診斷和積極有效地干預對預防急性心血管事件的發生至關重要。2003年Naghavi等[7]提出了用“易損斑塊”定義所有具有血栓傾向以及發展迅速、可能成為“罪犯斑塊”的粥樣硬化斑塊。易損斑塊具多種病理特征，主要為：（1）班塊內活動性炎癥（巨噬細胞浸潤）；（2）脂核大（＞40%），纖維帽薄(＜65 μm)；（3）內皮脫落，表面血小板聚集；（4）斑塊裂隙與受損；（5）狹窄程度＞90%。此外，表面鈣化結節；斑塊呈亮黃色；斑塊內出血；內皮功能異常；血管正性重構等也較常見。其中，活動性炎癥和薄帽纖維粥樣斑塊最常見約占60%～70%。IVUS-VH基本原理是利用超聲射頻信號的反向散射原理，通過計算機對功率頻譜進行處理并比較分析，能夠對斑塊成分用不同顏色區分，模擬斑塊的組織學構成，其中纖維斑塊、纖維脂質斑塊、壞死核心和鈣化斑塊分別用綠色、黃色、紅色和白色(本研究所用血管內超聲自動分析斑塊后鈣化組織呈藍色)表示，利用IVUS-VH能夠對易損斑塊的成分及形態提供具體的、定量的準確信息，精確性可達79.7%～92.8%[8]。本研究中UAP和SAP 2組患者的IVUS檢查發現，UAP組患者中壞死核心比例明顯高于SAP組患者(圖2為UAP患者的IVUS圖像)，而纖維脂肪組織明顯低于SAP組,這與其他研究者的觀察研究結果相似。提示UAP患者斑塊穩定性較SAP組患者差。宜積極采取預防措施進行干預預防ACS的發病率及死亡率。一直以來血管內超聲被當作評估冠狀動脈斑塊的標準，然而因其有創、有一定風險、費用較高，目前階段尚不能在臨床普及。近年來學者們對通過檢測血清標記物來評估斑塊的穩定性很感興趣，期望可以作為冠狀動脈斑塊易損性預測的指標。血同型半胱氨酸也是熱點之一。越來越多的研究資料表明[9]，血同型半胱氨酸可以作為冠心病的獨立危險因素之一。

本研究中UAP和SAP 2組患者的一般情況比較中除UAP患者同型半胱氨酸較SAP組高其他無明顯差異。UAP患者冠脈粥樣硬化斑塊壞死核心比例高于SAP患者，而纖維脂肪組織比例則低于SAP患者；提示UAP患者斑塊性質相對不穩定。Pearson相關分析顯示同型半胱氨酸與壞死核心比例呈正相關，而與纖維組織呈負相關。提示同型半胱氨酸含量越高斑塊越不穩定。而在2組患者斑塊性質比較中斑塊面積、斑塊負荷、狹窄程度無明顯差異，而且三者與同型半胱氨酸無明顯相關性。本研究結果提示，血HCY水平升高，斑塊的破裂風險亦升高。

圖1 同一患者同一血管橫截面的血管內超聲成像

圖2 同一UAP患者血管內超聲成像

HHCY誘發/促進血管粥樣硬化和冠心病的機制可能與高同型半胱氨酸血癥的內皮毒性作用，包括其自身氧化產生氧自由基，抑制一氧化氮合成酶，血管擴張功能受損，內皮細胞凋亡、刺激血管平滑肌細胞增殖、促進血小板粘附和聚集等作用有關。近期一項關于頸動脈內膜厚度與同型半胱氨酸水平關系的研究也支持HHCY與斑塊的形成有關，而與血管壁的厚度無關[10]。Alsulaimani等研究[11]也表明同型半胱氨酸升高可影響斑塊的形態，增加斑塊面積。一部分研究顯示同型半胱氨酸水平增加，會增加周圍血管疾病、腦血管病、冠心病的發病風險[12-13]。不同國家不同民族Hcy血漿水平可能存在差異，其對心血管疾病的影響需要進一步研究。本研究樣本量較小，有待于更廣泛更深入的研究。

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Objective To investigate the correlation between Hyperhomocysteinemia (HHCY) and characteristics of the coronary atherosclerotic plaques in patients with unstable angina (UAP) and stable angina (SAP).Methods 20 patients with unstable angina (UAP) and 12 patients with (stable angina)SAP, underwent conventional selective coronary angiographyand intravascular ultrasound-virtual histology (IVUS-VH), were enrolled in this study from March 2013 to October 2014 in our hospital. Necrotic core (NC), fibro-fatty tissue (FF), fibrous tissue (FT) and dense calcium tissue (DC) were classified, depict there percentage; And the serum levels of total cholesterol (TC)、triglyceride (TG)、high-dendity lipoprotein-cholesterol (HDL-C)、low-dendity lipoprotein-cholesterol (LDL-C)、HCY were detected. The correlation and distribution between HCY and characteristics of the coronary atherosclerotic plaques in patients with UAP and SAP were analyzed. Results The HHCY level in UAP was significantly higher than that in SAP group (P＜0.05).The NC in UAP was significantly higher than that in SAP group (P=0.04)； While the FF was significantly lower than that in SAP group (P=0.01)；However no significant difference was found in FT and DC between two groups. There was a significant positive correlation between the NC and HCY (r=0.668, P＜0.05), and a negative correlation between the FF and HCY(r=-0.59, P＜0.05). Conclusion Hyperhomocysteinemia may increase coronary plaque vulnerability and plasma HCY measurement could help IVUS-VH to understand the characteristics of the coronary atherosclerotic plaques.

Vulnerable plaque;Hyperhomocysteinemia;Intravascular ultrasound-virtual histology;Coronary artery disease

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.8.004

江蘇 221000 徐州醫學院 （向春燕） 蘇州 215021 上海交通大學醫學院蘇州九龍醫院心臟中心（王炳銀 王人彭 程海 劉峰）

劉峰 E-mail：fliu@medmail.com.cn