阿托伐他汀對(duì)慢性心衰患者預(yù)后的研究

田國(guó)紅

阿托伐他汀對(duì)慢性心衰患者預(yù)后的研究

田國(guó)紅

目的 探討阿托伐他汀是否能夠改善慢性充血性心衰（CHF）患者預(yù)后。方法 采用隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)，選取66例CHF患者作為研究對(duì)象，給予阿托伐他汀治療的33例患者作為試驗(yàn)組，給予常規(guī)治療的33例患者作為對(duì)照組，通過(guò)比較2組患者治療后血漿BNP水平和左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）變化判斷預(yù)后。結(jié)果 試驗(yàn)組血漿BNP水平較對(duì)照組顯著偏低（P＜0.05），LVEF較對(duì)照組無(wú)顯著降低。結(jié)論 阿托伐他汀能明顯改善CHF患者的心功能和預(yù)后。

阿托伐他汀；慢性充血性心衰

慢性心力衰竭(CHF)是各種病因所致心臟疾病的終末階段,是由于任何原因引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化,導(dǎo)致心室充盈和射血障礙而引起的一組以心功能不全、神經(jīng)內(nèi)分泌激活和外周血流分布異常為特征的復(fù)雜臨床綜合征，是各種病因?qū)е滦难芗膊〉膰?yán)重階段,其患病率死亡率高,嚴(yán)重威脅著患者生命并嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。隨著人口老齡化和急性心肌梗死后生存率的上升,慢性心力衰竭患者的數(shù)量迅速增加。流行病學(xué)資料統(tǒng)計(jì)，美國(guó)人群中心衰的患病率約為1.5%～2%，目前美國(guó)有心衰患者約450萬(wàn)[1]。而國(guó)內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查顯示中國(guó)成人心衰的發(fā)病率約為0.9%，據(jù)此估計(jì)，國(guó)人心衰總數(shù)約為585萬(wàn)[2]。CHF發(fā)生、發(fā)展的基本機(jī)制是心室重構(gòu),心室重構(gòu)是由于一系列復(fù)雜的分子和細(xì)胞機(jī)制導(dǎo)致心肌結(jié)構(gòu)、功能和表型的變化。目前他汀類藥物廣泛應(yīng)用于冠心病患者的一、二級(jí)預(yù)防，是治療冠心病的基石，但他汀類藥物在心力衰竭中的作用還有爭(zhēng)議。越來(lái)越多的證據(jù)表明他汀類藥物有降脂外的多效作用，包括抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、促進(jìn)EPCs動(dòng)員參與血管新生等作用[3]，并可改善CHF患者的心臟功能、抑制心室重構(gòu)[4]從而改善患者臨床預(yù)后。本研究通過(guò)隨機(jī)選取66例CHF患者作為研究對(duì)象，給予CHF患者在常規(guī)抗心力衰竭的同時(shí)服用阿托伐他汀效果顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2013年1月～2014年1月湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院住院的66例心衰患者作為研究對(duì)象，男42例，女24例；年齡40～84歲，平均（62.00±14.26）歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有病例均符合2005美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)心力衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)，心功能NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)（Ⅱ級(jí)：心臟病患者的體力活動(dòng)輕度受限制。休息時(shí)無(wú)自覺(jué)癥狀，一般體力活動(dòng)引起心悸、氣喘或心絞痛。Ⅲ級(jí)：患者有心臟病，以致體力活動(dòng)明顯受限制。休息時(shí)無(wú)癥狀，但小于一般體力活動(dòng)即可引起心悸、氣喘或心絞痛。）；（2）LVEF≤40%；（3）低密度脂蛋白膽固醇1.86～4.21mmol/L，3個(gè)月內(nèi)未使用他汀類藥物；（4）無(wú)肝膽疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病及感染，無(wú)惡性腫瘤；（5）同意參加本項(xiàng)研究并簽署知情同意書。入院隨機(jī)均分為試驗(yàn)組和對(duì)照組（n=33），試驗(yàn)組患者中男20例，女13例；年齡45～81歲，平均（63.0±12.1）歲，對(duì)照組：男22例，女11例，年齡40～84歲，平均（60.0±15.1）歲，2組在年齡、性別等方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.2 方法 全部患者在入院確診后，2組所有病例在試驗(yàn)前先測(cè)定血清BNP和LVEF,對(duì)照組采取常規(guī)方式進(jìn)行治療，包括使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(培哚普利2～4mg,qd)、β受體阻滯劑（美托洛爾25mg，qd）以及螺內(nèi)酯(劑量20mg,qd)、呋塞米(劑量20mg,qd)、氫氯噻嗪(劑量12.5～25mg,qd)、地高辛(劑量0.125mg,qd)等藥物;并對(duì)患者其他并發(fā)身體不利因素進(jìn)行控制，包括進(jìn)行抗感染治療、控制血壓治療、控制水和鈉的攝取以對(duì)電解質(zhì)紊亂糾正等;部分藥物劑量根據(jù)患者病情及實(shí)際效果可在允許范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。試驗(yàn)組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上，增加使用阿托伐他汀，劑量10mg,qd。連服3、6、9個(gè)月后測(cè)定血清BNP和LVEF,觀察2組3、6、9個(gè)月后血清BNP和LVEF變化判斷阿托伐他汀對(duì)CHF患者預(yù)后的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 對(duì)本組研究的數(shù)據(jù)采用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。正態(tài)計(jì)量資料采用“x±s”表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計(jì)數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者血漿BNP水平及LVEF與NYHA功能分級(jí)的關(guān)系 本研究66例患者中,對(duì)照組31例完成隨訪,2例因心力衰竭惡化而死亡。治療組31例完成隨訪,1例因心力衰竭惡化而死亡,1例因肝功能異常(高于正常最大值3倍)而停藥。Ⅱ級(jí)組與Ⅲ級(jí)組血清BNP水平均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，血清BNP水平與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)密切相關(guān)。見(jiàn)表1。血清BNP濃度與LEVF之間存在負(fù)相關(guān)，慢性心衰患者血清BNP濃度隨LVEF降低而升高。

表1 慢性心衰Ⅱ級(jí)組與Ⅲ級(jí)組血清BNP水平與LVEF比較（x±s）

2.2 2組治療后主要指標(biāo)比較 慢性心力衰竭試驗(yàn)組和對(duì)照組治療前后BNP和LVEF水平比較結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 2組慢性心衰患者治療前后BNP和LVEF水平比較（x±s）

3 討論

充血性心力衰竭(心衰)是各種心血管疾病的終末階段，心衰是至今為止唯一發(fā)病率仍在繼續(xù)增加和預(yù)后惡劣的心血管疾病。目前，心衰的病因多為冠心病、高血壓病及擴(kuò)張性心肌病。目前，臨床多從血流動(dòng)力學(xué)、超聲心動(dòng)圖及心功能分級(jí)來(lái)評(píng)價(jià)治療慢性心衰的效果，但較難準(zhǔn)確地預(yù)示具體治療效果, 因此,需要一個(gè)更客觀、更簡(jiǎn)便的檢測(cè)方法。BNP已作為心衰的血漿標(biāo)志物,用于心衰的診斷和嚴(yán)重程度的判斷、治療和預(yù)后評(píng)估[3]。已知人體內(nèi)利鈉肽有3種,即心房利鈉肽(ANP)、腦利鈉肽(BNP)和C型利鈉肽(CNP)。左心功能不全,血漿利鈉肽水平升高,其中BNP上升幅度最大。慢性心衰NYHA心功能分級(jí)不同,血清BNP水平及LVEF則顯著不同,隨著心力衰竭程度加重,血清BNP濃度顯著增加,而LVEF有下降趨勢(shì)。BNP水平隨著慢性心衰加重而升高,也會(huì)隨慢性心衰改善而下降。心力衰竭時(shí)，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活，同時(shí)由于心室容量負(fù)荷或壓力負(fù)荷增加，心室肌受到牽張使心室壁張力增加，心室細(xì)胞異常分泌BNP增加，使血中BNP濃度增高，同時(shí)，BNP在心力衰竭時(shí)過(guò)度表達(dá),具有利鈉、利尿和擴(kuò)張血管作用,被認(rèn)為是心力衰竭時(shí)的代償反應(yīng),能起到維護(hù)心功能作用。Maisel等[4]報(bào)道,BNP的敏感性與超聲心動(dòng)圖診斷近似,精確度為95%。當(dāng)BNP在75pg/mL時(shí),再通過(guò)超聲證實(shí)為慢性心衰的特異性為98%,而且BNP濃度與NYHA分級(jí)密切相關(guān)。本研究中慢性心衰患者在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、地高辛和利尿劑等基礎(chǔ)治療后,血漿BNP水平下降和LVEF均顯著上升(P＜0.05),加用阿托伐他汀治療后，BNP下降和LVEF上升均非常顯著(P＜0.01)。與對(duì)照組比較，阿托伐他汀治療組BNP下降幅度較基礎(chǔ)治療組更顯著(P＜0.05)，可能BNP對(duì)阿托伐他汀治療慢性心衰反應(yīng)更敏感。可見(jiàn)，BNP檢測(cè)既可以反映慢性心衰的嚴(yán)重程度及療效,還可以及時(shí)地評(píng)價(jià)阿托伐他汀對(duì)慢性心衰的治療反應(yīng)。

研究表明，他汀類藥物有降脂外的多效作用，包括抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善內(nèi)皮功能、促進(jìn)EPCs動(dòng)員參與血管新生等作用[5]，并可抑制RAAS，降低血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的活性劑AngⅡ水平，降低AT1受體密度及AT1受體mRNA表達(dá)，從而阻止AngⅡ所致的活性氧增加，抑制了心肌細(xì)胞肥大、心室重構(gòu)[6]，因此，他汀類具有抗交感神經(jīng)活性、恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能的作用、減少CHF所致的猝死發(fā)生率，改善CHF患者預(yù)后。CHF時(shí)多種炎性細(xì)胞因子激活與釋放，可通過(guò)多種途徑促使心肌收縮力下降，促使心肌肥厚、心肌間質(zhì)纖維化、心肌細(xì)胞壞死、凋亡，促進(jìn)CHF進(jìn)一步發(fā)展。近年來(lái)研究表明，他汀類藥物可阻斷TNF-α和白介素-6，包括血漿中單核細(xì)胞中基因的表達(dá)，從而抑制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，阻止與延緩CHF的發(fā)生發(fā)展[7]。鑒于上述結(jié)果以及他汀類藥物的藥理學(xué)特點(diǎn)，推測(cè)這種藥物可能對(duì)心力衰竭患者有益，并且不依賴于其抗缺血作用。

但是，也有理論認(rèn)為他汀類藥物可能不會(huì)使心力衰竭患者受益。流行病學(xué)發(fā)現(xiàn)，低密度脂蛋白（LDL）、膽固醇與心力衰竭患者的不良預(yù)后相關(guān)。內(nèi)皮素-脂蛋白假說(shuō)提示脂蛋白可“清除掉”過(guò)多的內(nèi)皮素，從而減少促炎癥細(xì)胞因子，如TNF-α的激活。他汀類藥物可消耗輔酶Q，這點(diǎn)對(duì)左室功能不全患者的心肌細(xì)胞功能是非常重要的[8]。

[1] Jessup M,Brozena S.Heart failure[J].N Engl J Med,2003,348(20):2007-2018.

[2] 顧東風(fēng)，黃廣勇，何江，等．中國(guó)心力衰竭流行病學(xué)調(diào)查及其患病率[J]．中華心血管病雜志，2003，31（1）：3-6．

[3] 孫梅．心力衰竭患者血漿BNP水平的診斷價(jià)值[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué),2011，17（22）:111-112.

[4] Maisel A,Krishnaswang P,Nowake R,et al.Rapid measurement Of B -type natriuretic in the emergency diagnosis of heart failure[J].NEn-gl J,2002（347）:161-167.

[5] Horwich TB,maclellan WR,fonarow GC.Atatin therapy is associated with improved survival in ischemic and non-ischemic heart failure[J].J Am CollCardiol，2004：642-648.

[6] Ramasubbu K,Estep J,White DL,et al.Experimental and clinical basis for the use of statins in patients with ischemic and ninischemic cardiomyopathy[J].J Am CollCardiol，2008，51:415-426.

[7] 楊新春,那開(kāi)憲.心力衰竭臨床與實(shí)踐[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：124.

[8] 王吉云,吳明營(yíng).心力衰竭實(shí)用治療策略[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2009：139.

10.3969/j.issn.1009-4393.2015.15.091

湖北 445000 湖北民族學(xué)院附屬民大醫(yī)院急診科（田國(guó)紅）