癌癥家族史聯合吸煙、飲酒等因素與食管癌患病風險相關性的Meta分析

李曉靜 葉 林 孫妞妞 劉 翠 翟世叢 李秀敏

癌癥家族史聯合吸煙、飲酒等因素與食管癌患病風險相關性的Meta分析

李曉靜 葉 林 孫妞妞 劉 翠 翟世叢 李秀敏

目的 運用Meta分析探討癌癥家族史聯合吸煙、喝酒等因素與食管癌患病風險的相關性。方法 在PubMed、SpringLINK、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方醫學網進行文獻電子檢索，搜索截止到2014年10月公開發表的家族性及散發性食管癌發生危險因素有關的文獻，再運用Stata軟件，采用可信區間方差分析法計算各相關因素的OR及95%CI。結果 有7篇文獻符合標準而被納入分析，共包括8270名食管癌受試者，其中有癌癥家族史者2146名，無癌癥家族史者6124名。Meta分析結果：癌癥家族史聯合性別因素（OR=1.016，95%CI：0.763～1.354）以及聯合吸煙因素（OR=0.997，95%CI：0.621～1.316），均與食管癌的發病風險并無明顯相關性；而癌癥家族史聯合飲酒因素（OR=1.231，95%CI：1.099～1.379），提示有癌癥家族史的飲酒人群，其食管癌的發生風險要高于無癌癥家族史人群。結論 已患食管癌的患者，有家族史人群與無家族史人群，其發病情況可能不存在性別差異，吸煙與不吸煙的發病情況也無明顯差異，但酒精對食管癌的影響因素是不可忽視的。而且，有癌癥家族史的人群，酒精對食管癌的負面影響更大。

食管癌；家族史；性別；吸煙；飲酒；Meta分析

食管癌位居世界六大惡性腫瘤之一，歐美等西方國家以食管腺癌多見，而亞洲國家以食管鱗癌多見[1]。據報道，食管癌的癌癥死因位列第4位，預后極差[2]。且有研究表明，在過去的30年里，該病的發病率在世界范圍內呈上升趨勢[3-4]。國內外眾多學者對食管癌病因病理等方面進行了研究，普遍認為癌癥家族史是食管癌高發的危險因素[5]。雖然有調查研究表明在癌癥家族史的基礎上，患者若有吸煙、喝酒等不良生活習慣，會增加食管癌發生的風險，但言論并不統一。為探究癌癥家族史聯合煙草、酒精，包括性別因素是否會增加食管癌的發病風險，本研究對2014年6月前國內外發表的有關文獻進行了相應的meta分析，以求進一步描述其內在的相關性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 在PubMed、SpringLINK、中國期刊全文數據庫（CNKI）、萬方醫學網進行文獻電子檢索，搜索截止到2014年10月公開發表的家族性及散發性食管癌發生危險因素有關的文獻。英文搜索詞為“Esophageal Cancer、Esophageal adenocarcinoma、ESCC、Alcohol、smoking、sex、Family history、Familial clustering、Familial aggregation”，食管癌類型詞語與家族史類型詞語依次分別組合。中文搜索詞為“食管癌、食管鱗癌、食管腺癌、酒精、吸煙、性別、家族史、家族聚集性”，詞語組合方式同英文檢索。首先瀏覽文獻題目和摘要，排除無關文章；然后研究文獻主題，排除不符合要求的文章。此外，還根據相關文章的參考文獻進行了手工檢索，查找電子檢索未能檢出的有關文獻。

1.2 文獻篩選標準

1.2.1 納入標準

（1）前瞻性研究或病例對照性研究。

（2）對照組和病例組均為食管癌患者，包括食管鱗癌、食管腺癌、胃食管交界處腺癌等。

（3）家族史不局限于食管癌家族史，也包括其他器官癌癥。

（4）家族癌癥成員≥1代親屬，均視為有家族史。

（5）有準確的OR值或相關數據。

（6）同作者同資料重復報道者，以時間較近者為準。

1.2.2 排除標準

（1）對照組為健康人群。

（2）對照組為癌癥人群，但非食管癌人群。

（3）家族史單純為巴雷特食管炎。

（4）數據不詳者。

（5）重復報道，時間較遠者。

1.3 資料提取 按預先設計的項目提取相關資料，包括：（1）基本資料：文獻發表時間、第一作者姓名、研究的國家地區、樣本量、家族史類型；（2）危險因素：研究對象的性別、吸煙、喝酒情況。

1.4 統計學方法 嚴格按照Meta分析的相關要求整理數據，所有數據運用Stata11.2進行統計分析，包括效應指標RR、OR值、95%CI及各個研究的異質性檢驗結果。據異質性檢驗的結果確定合理的統計分析方法：存在異質性的研究結果采用隨機效應模型[6]，否則采用固定效應模型對數據進行相應處理。用假設檢驗的方法來檢驗多個同類研究的合并統計量OR及95%CI是否有統計學意義。根據計算的失安全系數及敏感性分析來評估所得結論的穩定性。運用Egger回歸法檢驗本研究的發表性偏倚：P＞0.10可視為不存在顯著的發表偏見；P≤0.10可視為存在顯著的發表偏見。

2 結果

2.1 文獻采集 將所有的關鍵詞進行聯合檢索后，共產生了12篇與本Meta分析主題相關的文獻，根據排除與納入標準進一步復查鑒定后，最后共有7篇文獻符合標準而被納入分析[7-13]。這些文獻均為英文出版，共包括8270名食管癌受試者，其中有癌癥家族史者2146名，無癌癥家族史者6124名，具體文獻特征見表1。

2.2 癌癥家族史聯合性別、吸煙及因素與食管癌發病風險相關性Meta分析 Meta分析結果見表2。癌癥家族史聯合性別因素（OR=1.016，95%CI：0.763～1.354）（見圖1），聯合吸煙因素（OR=0.997，95%CI：0.621～1.316）（見圖2），均與食管癌的發病風險并無明顯相關性；而癌癥家族史聯合飲酒因素（OR=1.231，95%CI：1.099～1.379）（見圖3），提示有癌癥家族史的飲酒人群，其食管癌的發生風險要高于無癌癥家族史人群。

表1 文獻納入基本情況

表2 有無癌癥家族史的食管癌患者暴露在吸煙喝酒因素中發生情況的Meta分析結果

圖1 不同性別與伴或不伴癌癥家族史的食管癌關系的森林圖

2.3 發表偏倚和敏感性分析 運用Egger回歸法檢驗本研究的發表性偏倚，各點沿著中間水平線呈均勻分布狀態, 基本位于預計的95%可信區間之內。敏感性分析結果顯示,任意剔除1篇文獻后，Meta分析的結果并未發生明顯變化,其結論的性質與之前一致，充分說明本研究結果是穩定可信的。

圖2 吸煙與伴或不伴癌癥家族史的食管癌關系的森林圖

圖3 喝酒與伴或不伴癌癥家族史的食管癌關系的森林圖

3 討論

3.1 癌癥家族史聯合性別因素 WHO于2008年發布的全球癌癥統計數據顯示，食管癌男性的發病率為女性的2～4倍[14]，大量研究結果也表明食管癌的男女發病比例呈上升的態勢[15-16]。對于出現的如此巨大的性別差異現象，目前還沒有明確的解釋[17]，考慮可能是一些如性激素、煙草、酒精等已知或未知的暴露因素引起。本Meta分析的結果顯示，伴或不伴家族史的食管癌患者，其發病情況并沒有性別差異。這一結果貌似與已有的性別差異結論相悖，但是有關食管癌發病受性別影響的文獻，多是基于流行病調查的研究，認為性別是影響食管癌發病的一個危險因素。本研究的人群對象以食管癌患者有無家族史來分組，說明已患食管癌疾病的患者，有家族史的人群與無家族史的人群，其發病情況可能不存在性別差異。

3.2 癌癥家族史聯合吸煙因素 煙草中含有多種致癌物質，例如多環芳烴、環氧化物、亞硝基化合物等，這些物質能夠直接作用在細胞蛋白質、核酸等成分中，導致細胞損傷，從而引起癌變[18]。關于煙草與食管癌發病的關聯性，多年來國內外學者進行了廣泛的探索，但所得結論卻有較大的爭議性。國內有研究顯示，在我國經濟文化發達的地區，吸煙、飲酒是食管癌發病的重要危險因素；而在其他地區，特別是經濟文化相對落后的食管癌高發區，吸煙并非是食管癌發生的危險因素[19-20]。在西方國家，也有調查表明，近年來女性吸煙人數逐漸上升，與男性吸煙人數趨于平衡，吸煙與不吸煙者患食管腺癌的性別比例差異不明顯[21]。

本Meta分析的結果顯示，有癌癥家族史的食管癌患者，吸煙與不吸煙的發病情況并無明顯差異，基于煙草是否是引發食管癌的危險因素尚沒有統一定論的基礎上分析，這一結果符合目前國內外研究的結論，即便是加入家族史這一影響因素，仍不能肯定地將煙草視為食管癌的危險因素。

3.3 癌癥家族史聯合飲酒因素 飲酒作為食管癌的危險因素，在許多研究中都已得到證實。有研究稱，在酒精的烈性刺激下，食管黏膜更容易受到損傷，且長期飲酒易導致機體免疫功能下降，為食管癌的發生提供了一定的條件[22]。另有研究稱，乙醇脫氫酶-1B(ADH1B)和乙醛脫氫酶-2(ALDH-2)的基因多態性與食管癌的發生有一定的相關性，而這2種酶是酒精代謝中所產生的物質，飲酒人群比非飲酒人群患食管癌的風險更高[23-24]。

本Meta分析的結果顯示，在食管癌人群中，有無癌癥家族史、酒精對食管癌的影響因素都是不可忽視的。而且，有癌癥家族史的人群，酒精對食管癌的負面影響更大，提示在對群眾做預防食管癌的健康體檢或宣傳時，要對有癌癥家族史，且受酒精影響的人群給予足夠的重視。

本Meta分析也存在一定的缺陷，首先受遺傳因素、環境因素等影響，食管鱗癌與食管腺癌在發病因素上有共性也有特性，本文中未作詳細分層分析，可能存在一定的偏倚。其次，上呼吸消化道癌癥與吸煙、飲酒有很強的劑量反應關系，且煙草和酒精之間有一定的協同作用[25]。因部分文獻并未對煙酒用量進行說明，或者定量不一致而無法區分，故而籠統以“有”和“無”吸煙、喝酒情況來論，可能存在一定的發表偏倚。再次，有食管癌家族史者相對其他癌癥家族史而言，可能發生食管癌的幾率更大，本文受文獻限制，未做具體區分，可能存在一定的發表偏倚。

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10.3969/j.issn.1009-4393.2015.11.024

河南 453003 新鄉醫學院（李曉靜 葉林 孫妞妞 劉翠 翟世叢 李秀敏） 河南護理職業學院（李曉靜）

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