參芍口服液對冠狀動脈介入治療術后患者血清血管活性物質和細胞因子的影響

張 琦 李映雪 尚小明 劉曉堃 薛忠文 韓全樂 (唐山市工人醫院心內三科，河北 唐山 063000)

經皮冠狀動脈介入治療(PCI)是目前冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(CAD)治療的一種重要手段。但介入術后還可能出現支架內再狹窄或未行介入治療的其他冠狀動脈病變有可能逐漸加重，出現嚴重狹窄的粥樣斑塊病變。支架內再狹窄是局部血管損傷后的一種修復反應。當內皮細胞受損，必然引起內皮細胞分泌和釋放多種血管活性物質和細胞因子，是PCI術后并發癥發生的原因之一〔1，2〕。因此，保護血管內皮細胞及功能，糾正血管活性物質和細胞因子的紊亂，是目前藥物治療CAD及PCI術后的新熱點。本研究應用具有活血化瘀、化痰通脈功效的參芍口服液治療，觀察其對PCI術后患者血清血管活性物質和細胞因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年5月1日至2012年3月30日入住唐山市工人醫院心內科部分接受PCI治療的CAD患者1 023例，并已剔除了資料不完整的病例。1 023例PCI術后患者按隨機對照原則分入常規服藥組514例和參芍口服液組509例，常規服藥組:術后皮下注射低分子肝素5 000 U，每12 h 1次，連續5～7 d;服用氯吡格雷75 mg，每日1次，至少服用15個月;長期服用阿司匹林100 mg，每日1次;長期服用立普妥20 mg，每日1次;在術后用藥基礎上根據患者個體情況常規服用血管擴張劑、降壓藥或降糖藥等。參芍口服液組:在常規用藥的基礎上加用參芍口服液(批準文號:冀藥制字Z20050957，由唐山工人醫院制劑室提供)，10 ml，每日3次。冠心病診斷標準參照國際心臟病學會和協會(1SFC)及世界衛生組織(WHO)臨床命名標準化聯合專題組報告《缺血性心臟病的命名及診斷標準》(1979年)〔3〕。入選標準為既往未接受過PCI術或冠狀動脈旁路移植術、本次住院有冠心病介入治療指征并行血管支架植入患者。排除重度神經官能癥;合并重度高血壓;嚴重心肺功能不全;重度心律失常;嚴重肝、腎、造血系統原發性疾病;外周神經系統疾病患者;18歲以下;妊娠或哺乳期婦女。

1.2 檢測指標 采用ELISA方法測定血清中血管活性物質:內皮素(ET)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、血栓素B2(TXB2)及細胞因子:白細胞介素(IL)-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α、轉化生長因子(TGF)-β1水平。

1.3 統計學方法 采用SPSS13.0軟件行t及χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般情況比較 兩組的性別比例、平均年齡、糖尿病比例、腦卒中比例、高血壓比例、吸煙比例、飲酒比例以及平均收縮壓、舒張壓、體重指數(BMI)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、甘油三酯(TG)、葡萄糖(Glu)水平兩組差異無顯著性(表1)。

2.2 兩組患者用藥前后血管活性物質水平 用藥前兩組患者檢測指標水平均偏高，用藥后兩組患者上述指標均呈下降趨勢。用藥12 w時參芍口服液組與常規服藥組同期相比，ET、AngⅡ、TXB2水平降低更顯著(均P＜0.05)(表2)。

2.3 兩組患者用藥前后細胞因子水平 見表3。用藥前兩組患者IL-6、TNF-α和TGF-β1水平均偏高，用藥后兩組患者上述指標均呈現降低趨勢。用藥12 w時參芍口服液組血清IL-6和TGF-β1水平較同期常規服藥組患者降低更顯著(均P＜0.05)。

2.4 藥物不良反應 參芍口服液組2例原有慢性胃炎患者服藥1 w后有胃部不適，經對癥處理后消失;常規服藥組1例服藥后面紅、頭痛、頭暈，經對癥處理后癥狀消失。兩組治療期間血常規、尿常規、肝功能、腎功能、血清電解質檢查均無異常。

表1 兩組患者一般情況比較(±s)

表1 兩組患者一般情況比較(±s)

組別 n 性別 年齡 糖尿病 腦卒中 高血壓 體重指數 收縮壓 舒張壓(男/女)(歲)(%)(%)(%)(kg/m2)(mmHg)(mmHg)常規服藥組 514 441/73 65.5±7.8 24.71 5.07 55.84 26.0±3.1122.9±16.6 76.1±11.4參芍服藥組 509 438/71 65.6±7.9 27.37 5.56 53.91 26.1±3.2 121.3±17.3 75.4±10.6 P值 0.849 6 0.803 2 0.338 2 0.731 2 0.540 5 0.942 5 0.139 7 0.35 n TCHDL-CLDL-CTGGlu吸煙飲酒組別(mmol/L)蛋白(mmol/L)(mmol/L)(mmol/L)(mmol/L)(%)(%)常規服藥組 514 5.12±1.02 1.03±0.25 2.43±0.81 1.75±1.275.94±1.90 70.98 40.35參芍服藥組 509 5.14±0.96 1.02±0.26 2.41±0.76 1.70±0.94 5.88±2.08 69.65 41.67 P值 0.501 4 0.811 0.677 5 0.467 7 0.452 7 0.645 9 0.731 2

表2 兩組患者血管活性物質水平比較(±s，ng/L)

表2 兩組患者血管活性物質水平比較(±s，ng/L)

與用藥前比較:1)P＜0.05;與常規服藥組同期相比:2)P＜0.05，下表同

組別 n ET AngⅡ TXB2常規服藥組514用藥前 137.48±16.34 62.37±6.21 231.82±26.71用藥4 w 102.39±14.821)43.29±5.371)168.88±18.011)用藥12 w 90.52±12.371)36.72±4.341)128.65±12.161)參芍口服液組509用藥前 142.48±16.72 61.72±6.61 239.19±27.76用藥4 w 99.53±15.851)44.78±5.521)159.13±18.741)用藥12 w 72.47±11.971)2)23.57±4.581)2)103.68±11.191)2)

表3 兩組患者細胞因子水平比較(±s)

表3 兩組患者細胞因子水平比較(±s)

組別 n IL-6(pg/ml)TNF-α(ng/ml)TGF-β1(μg/L)常規服藥組514用藥前 49.61±5.53 42.87±5.91 36.32±8.76用藥4 w 47.22±5.52 37.91±4.481)32.35±6.591)用藥12 w 48.14±6.48 33.76±4.671)30.17±6.011)參芍口服液組509用藥前 50.71±8.93 44.75±6.23 38.64±8.61用藥4 w 48.69±6.73 42.40±5.31 31.95±6.761)用藥12 w 43.64±2.371)2)35.51±4.341)26.87±6.161)2)

3 討論

PCI是治療CAD的重要措施，與常規藥物治療相比，PCI治療改善冠脈血供效果確切，明顯減輕心肌缺血癥狀，提高CAD患者的生活質量，但術后血管支架內再狹窄及支架內血栓形成的發生也已成為制約手術遠期效果的主要障礙之一〔4〕。

PCI不可避免地損傷內皮細胞。血管內皮是人體最大且功能異常活躍的內分泌、旁分泌及自分泌器官。血液中ET、AngⅡ和血栓素A2(TXA2)是非常重要的血管活性物質，其含量對于血管張力的變化及血壓的控制具有極為重要的作用。ET是目前發現的收縮作用最強的血管活性物質之一，是血壓穩定及血循環功能正常的關鍵物質，冠狀動脈對ET最為敏感，在冠狀動脈粥樣硬化部位，ET受體密度約為正常的兩倍，ET主要通過提高細胞內Ca2+濃度發揮收縮血管作用。ET升高可能是導致PCI術后并發癥發生的原因之一〔5〕。AngⅡ是體內作用最為重要和廣泛的物質，是縮血管活性物質之一，AngⅡ的血管收縮和促炎癥效應，可導致炎性細胞因子、黏附分子以及許多其他調節轉錄、凋亡和細胞增殖的基因表達改變〔6〕。TXB2可作為判斷TXA2含量的指標，TXB2水平升高增加了血栓形成的風險，是PCI術后發生血栓形成和血管事件的獨立危險因素〔7〕。

細胞因子在細胞免疫反應和介導炎癥反應中起重要作用。IL-6是一種多功能細胞因子，可調節多種細胞的生長與分化，在許多疾病的發生發展中發揮重要作用。發病時IL-6水平增高，臨床上檢測IL-6水平可反映患者的病情變化。TNF-α是一種促炎細胞因子，并參與正常炎癥反應和免疫反應，在許多病理狀態下釋放增加。TGF-β1可以影響多種細胞的生長、分化、細胞凋亡及免疫調節等功能。此3種細胞因子均為敏感的炎性標志物，對血管內皮細胞有直接損傷作用，可通過促進血管平滑肌細胞增殖，誘導內皮細胞黏附分子產生，加速動脈粥樣硬化的形成、加重以及PCI術后的支架內再狹窄〔1〕。

參芍口服液是利用現代先進的技術工藝研制的高效、速效中藥新制劑，是本課題組尚小明教授經過多年臨床研究發明，該藥以《素問·至真要大論》“堅者削之，留者功之”為立法依據，以活血化瘀為治療原則，兼以補氣通絡。主要成分為丹參、黃芪、赤芍、當歸、川芎、桃仁、紅花、地龍、水蛭、清半夏，具有活血通脈、止痛化瘀的功效。本研究結果提示參芍口服液可通過調節上述指標的表達，對PCI術后患者發揮較全面的心血管保護作用，為CAD和PCI術后支架內血栓形成和支架內再狹窄的防治提供了新的用藥手段，對減少支架內再狹窄和重要心臟不良事件的發生起著一定作用。而檢測血清血管活性物質和細胞因子水平，對PCI術后支架內血栓形成和再狹窄的發生有一定的預測性價值，還在一定程度上能反映其他部位粥樣斑塊的穩定情況，可作為PCI術后CAD二級預防可行的臨床觀察指標，也為CAD的發病機制、病理生理變化及治療提供依據。

1 李 軍，楊慧玲.阿托伐他汀對急性冠脈綜合征患者介入治療后血清IL-6、hs-CRP及血脂的影響〔J〕.中國老年學雜志，2011;31(15):2846-8.

2 楊 蕾，王麗娟.冠狀動脈支架內再狹窄的相關性因素分析〔J〕.中國動脈硬化雜志，2013;21(5):449-53.

3 國際心臟病學會和協會及世界衛生組織臨床命名標準化聯合專題組.缺血性心臟病的命名及診斷標準〔J〕.中華心血管病雜志，1981;9(1):75-6.

4 Van Buuren F，Dahm JB，Horskotte D.Stent restenosis and thrombosis:etiology，treatment，and outcomes〔J〕.Minerva Med，2012;103(6):503-11.

5 Javeshghani D，Barhoumi T，Idris-Khodja N，et al.Reduced macrophagedependent inflammation improves endothelin-1-induced vascular injury〔J〕.Hypertension，2013;62(1):112-7.

6 Tsuda T，Griendling KK，Ollerenshaw JD，et al.Angiotensin-Ⅱ and endothelin-induced protein phosphorylation in cultured vascular smooth muscle cells〔J〕.J Vasc Res，1993;30(5):241-9.

7 Watanabe H，Ueda T，Miura M.Thromboxane A2(TXA2)，thromboxane B2(TXB2)〔J〕.Nihon Rinsho，2010;68(Suppl 7):33-7.