阿托伐他汀鈣治療2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化的系統(tǒng)評價(jià)

胡榮芳 宮立程 吳金義 張 濤 (北京香山社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 00093)

血脂異常為常見的2型糖尿病并發(fā)癥，且高血糖及高血脂狀態(tài)均易導(dǎo)致動脈粥樣硬化，從而提高心腦血管病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)〔1，2〕。研究表明，控制血糖對因糖尿病導(dǎo)致的大血管病變影響不大〔3〕。因此，2型糖尿病伴血脂異常患者，在積極控制血糖同時(shí)，治療血脂異常狀態(tài)非常必要。阿托伐他汀鈣是羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)抑制物，能有效降低膽固醇水平，已經(jīng)被證實(shí)能明顯改善無糖尿病的高脂血癥患者血管內(nèi)皮功能，全面調(diào)節(jié)血脂〔4〕，但其能否改善2型糖尿病患者的血脂異常狀態(tài)目前尚無定論。鑒于此，筆者對現(xiàn)有的阿托伐他汀鈣治療2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化的臨床隨機(jī)對照研究進(jìn)行meta分析，以期為其臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 隨機(jī)對照試驗(yàn)。剔除數(shù)據(jù)有誤、數(shù)據(jù)不完整或無法獲得數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)以及重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)。研究對象 符合美國糖尿病協(xié)會制定標(biāo)準(zhǔn)或WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的2型糖尿病中老年患者。糖尿病病情控制穩(wěn)定，經(jīng)多普勒超聲檢查存在頸動脈斑塊的患者。排除1型糖尿病，肝腎功能異常，難以控制的高血壓、冠心病心絞痛、腦卒中等，正在治療的嚴(yán)重心律失常，合并糖尿病急性并發(fā)癥者。干預(yù)措施:對照組為糖尿病常規(guī)治療或加用阿司匹林0.1 g，試驗(yàn)組在對照組基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣(10 mg或20 mg)，每晚1次。治療時(shí)間均在6個(gè)月以上。結(jié)局指標(biāo):預(yù)期獲得的結(jié)局判定標(biāo)準(zhǔn)明確，至少包括以下指標(biāo)中的1項(xiàng):治療后頸動脈內(nèi)膜厚度(IMT)變化和治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.2 檢索策略 采用計(jì)算機(jī)檢索中文數(shù)據(jù)庫，包括中國知網(wǎng)(CNKI)、中國維普科技期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)及萬方數(shù)據(jù)庫。檢索的時(shí)間范圍均為建庫時(shí)間至2014年8月。檢索詞包括中文“糖尿病”AND“頸動脈”AND“阿托伐他汀鈣”。

1.3 納入文獻(xiàn)篩選 由兩名評價(jià)員獨(dú)立閱讀所獲文獻(xiàn)題目及摘要，在排除明顯不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)后，閱讀可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)全文，以確定是否納入。交叉核對，意見不一致時(shí)，通過討論或征求第三方意見解決。

1.4 質(zhì)量評價(jià) 采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)手冊5.0.1評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)〔5〕。包括隨機(jī)分配方法、隱藏分組、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果和其他偏倚來源等。結(jié)果以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖呈現(xiàn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.2軟件進(jìn)行meta分析。分類變量使用比值比(OR)或相對危險(xiǎn)度(RR)，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，兩者均以95%可信區(qū)間(CI)表示。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)。如各研究之間不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P＞0.10，I2＜50%)和臨床異質(zhì)性時(shí)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析;反之則采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析導(dǎo)致異質(zhì)性的可能原因。對于臨床異質(zhì)性大、不可合并的試驗(yàn)結(jié)果采用描述性分析。其他采用excel 2003軟件處理數(shù)據(jù)。

2 結(jié)果

2.1 檢索文獻(xiàn)基本情況及質(zhì)量評價(jià) 共納入10篇文獻(xiàn)，涉及患者948例，其中試驗(yàn)組483例，對照組465例。試驗(yàn)均發(fā)表于國內(nèi)期刊，對照組均使用常規(guī)治療或常規(guī)治療加用阿司匹林0.1 g，試驗(yàn)組均在對照組基礎(chǔ)上加用阿托伐他汀鈣(10 mg或20 mg)每晚1次，見表1。

表1 納入研究基本情況

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià) 納入研究均提及“隨機(jī)”但未進(jìn)行詳細(xì)描述，其中一項(xiàng)〔6〕以入院先后順序分組，產(chǎn)生偏移風(fēng)險(xiǎn)較高。納入研究的分配隱藏情況均不明確，其中兩項(xiàng)研究〔7，8〕對照組使用安慰劑，可在一定程度上保證盲法的有效實(shí)施。現(xiàn)有資料無法判斷是否對結(jié)果的評價(jià)實(shí)施了盲法;納入研究均完整地報(bào)道了研究結(jié)果;另有三項(xiàng)研究對治療期間的不良反應(yīng)情況進(jìn)行了報(bào)道;所有納入研究均對研究資料間的基線數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，均具有可比性。

2.3 療效及安全性 根據(jù)用藥時(shí)間分用藥6個(gè)月和用藥12個(gè)月亞組進(jìn)行meta分析，(1)用藥6個(gè)月亞組:異質(zhì)性檢驗(yàn):χ2=42.46，P＜0.1，研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析;MD= －0.20，95%CI:－0.28～ －0.12，P ＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(2)用藥12個(gè)月亞組:異質(zhì)性檢驗(yàn):χ2=5.86，P＜0.1，研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析;MD=－0.07，(95%CI:－0.12～ －0.02)，P ＜0.05，差異同樣有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示阿托伐他汀鈣對2型糖尿病合并頸動脈粥樣硬化有較好的治療作用，亞組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)，提示用藥6個(gè)月療效優(yōu)于用藥12個(gè)月組，漏斗圖不對稱提示可能有發(fā)表偏移存在，見圖1，圖2。

有三項(xiàng)研究〔8，12，14〕中出現(xiàn)了不良反應(yīng)情況，治療期間聯(lián)合阿托伐他汀鈣組出現(xiàn)2例腦血管事件，2例輕度腹痛，2例肌酸激酶升高，2例咽炎，1例天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶升高;單用常規(guī)降血糖藥物組出現(xiàn)3例腦血管事件，2例心肌梗死事件，1例輕度腹痛。兩組不良反應(yīng)比較的meta分析結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，見圖3。

圖1 聯(lián)合阿托伐他汀鈣與單用常規(guī)降血糖藥物對頸動脈竇部IMT影響比較的meta分析森林圖

圖2 聯(lián)合阿托伐他汀鈣與單用常規(guī)降血糖藥物對頸動脈竇部IMT值影響比較的meta分析漏斗圖

圖3 聯(lián)合阿托伐他汀鈣與單用常規(guī)降血糖藥物不良反應(yīng)比較的meta分析森林圖

3 討論

動脈粥樣硬化性疾病作為心血管病的一個(gè)重要組成部分近年來引起更多的關(guān)注。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的大血管病變部位更彌漫、更復(fù)雜，進(jìn)展更迅速，且動脈硬化斑塊中不穩(wěn)定成分更高〔16〕，其并發(fā)嚴(yán)重的心腦血管事件是導(dǎo)致糖尿病患者死亡和致殘的主要原因〔17〕。因此，2型糖尿病患者，在未發(fā)生心腦血管事件之前積極治療頸動脈粥樣硬化具有重要臨床意義。

頸動脈粥樣硬化及頸動脈內(nèi)膜厚度(IMT)檢測方便，可間接判斷血脂異常狀態(tài)，預(yù)測大血管病變的發(fā)生〔18，19〕，因此可通過其評價(jià)調(diào)脂藥物的治療作用。本研究通過meta分析的方法，發(fā)現(xiàn)在糖尿病常規(guī)治療同時(shí)應(yīng)用阿托伐他汀鈣對頸動脈粥樣硬化的IMT有積極的調(diào)節(jié)作用，且其不良反應(yīng)發(fā)生率未見明顯升高。另外，本研究發(fā)現(xiàn)治療時(shí)間為6個(gè)月的療效優(yōu)于12個(gè)月，推測其可能與疾病隨年齡增長加劇有關(guān)，由于納入數(shù)據(jù)限制未能進(jìn)一步分析其機(jī)制。

本研究局限性:①納入研究均為國內(nèi)報(bào)道，隨機(jī)對照試驗(yàn)過程描述不夠詳細(xì)，可能存在諸多導(dǎo)致結(jié)果偏倚的風(fēng)險(xiǎn);(2)盡管本次meta分析采用亞組分析控制研究間異質(zhì)性，研究間異質(zhì)性仍十分明顯，漏斗圖分析提示可能存在發(fā)表偏移，這些均能導(dǎo)致結(jié)果的不確定性。

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