液基細胞學聯合初善儀檢測在宮頸癌篩查中的應用

杜欣欣 賽曉勇等

[摘要] 目的 探討液基細胞學（TCT）與初善儀（TS）在宮頸病變篩查中的聯合應用價值。 方法 選擇2013年12月～2014年11月就診于解放軍總醫院婦科門診陰道鏡室的患者218例，所有患者均給予TCT及TS檢查，并根據TCT及TS檢查結果進行分組，結合病理學結果分析兩種檢測方法細胞學診斷價值的差異。 結果TCT結果顯示，218例患者中，不能明確意義的非典型鱗狀細胞（ASC-US）76例，非典型鱗狀細胞不除上皮內高度病變（ASC-H）43例，低度鱗狀上皮內病變（LSIL）58例，高度鱗狀上皮內病變（HSIL）41例；TS檢測異常者94例。病理結果正常者106例，LSIL/CIN 1 41例，HSIL/CIN 2～3 71例。病理結果正常患者中，細胞學ASC-H與LSIL的檢出率分別為53.5%和56.9%；低級別病變患者中，ASC-US和LSIL的檢出率顯著高于ASC-H及HSIL組（P=0.005）；高級別病變患者中，ASC-H及HSIL的檢出率顯著高于ASC-US和LSIL（P = 0.004）。經TS分層后，TS陰性而病理結果正常的患者中，TCT各組的檢出率均提高；TS陽性而病理低級別病變患者中，ASC-US與LSIL的檢出率升高，ASC-H與HSIL呈下降趨勢，高級別病變患者中，TBS分級四組的檢出率均升高。 結論 聯合應用TS可以減少陰道鏡門診的過度轉診并能夠更靈敏地發現高級別病變患者。

[關鍵詞] 宮頸病變；篩查；液基細胞學；初善儀

[中圖分類號] R737.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2015）06（c）-0066-06

從宮頸癌前病變發展成浸潤癌大約需要10年的漫長過程[1]。通過有效的篩查手段早期發現并進行干預，宮頸癌發病率已明顯下降[2]。宮頸病變篩查最常用的方法是細胞學檢查，但存在一定的假陽性率和較高的假陰性率。近十年，以初善儀（TruScreen，TS）為代表的宮頸癌篩查實時技術，備受業內關注，目前國內外已有部分研究探討其診斷價值，以期深入了解其在宮頸癌篩查中的應用價值。為了摸索更為有效的宮頸病變篩查策略，本研究組以解放軍總醫院（以下簡稱“我院”）門診進行宮頸癌篩查的218例患者為研究對象，對細胞學檢查聯合TS的篩查效果進行了回顧性分析和比較。

1 對象與方法

1.1 對象

選擇2013年12月～2014年11月就診于我院婦科門診陰道鏡室728例患者，其中接受TS檢查的患者240例，剔除液基細胞學（TCT）檢查正常伴HPV16/18感染的病例9例，臨床資料不完整或失訪病例13例，共入組218例，平均（40.56±9.49）歲。嚴格參照美國癌癥協會、美國陰道鏡和宮頸病理學會（ASCCP）新版指南制定的納入及排除標準選擇研究對象，具體納入標準：年齡21～65歲；有1年以上性生活史（從首次性生活算起）；兩周內未行宮頸涂片檢查；無骨盆區域放射治療史或化療史；3個月內無宮頸活檢或宮頸治療史；非月經期、孕期、產后半年內或絕經5年以上；無急性婦科炎癥或陰道活動性出血；無全子宮切除史；無光過敏疾病史或正在接受光動力療法或曾經接觸過光敏劑。研究對象自愿參與研究，均已簽署知情同意書。本研究已通過我院醫學倫理委員會審查。

1.2 研究方法

1.2.1 TS檢測 婦科門診經過TCT與高危型人乳頭狀瘤病毒（HPV）檢測后，符合陰道鏡檢查指征的患者，在行陰道鏡檢查前，接受TS檢測，探測宮頸轉化區。宮頸癌篩查系統TS為澳大利亞Polartechnics公司生產。TS檢查操作方法：（1）裝配，將手控器的連接線連到主機右側手控器端口（圓形），任一個端口可以使用。（2）連接電源和初始測試。（3）手控器的自我測試：在每次使用前必須進行手控器的光學測試。將手控器的頂端插入測光筒，并輕輕按壓測光筒的內部表面。按下手控器按鈕1次，光學測試開始。（4）一次性使用的感應器（single use sensor，SUS）的安裝。（5）患者準備：①患者取膀胱截石位。②使用常規防感染措施。③放入陰道窺器，要求插入較深以提供良好的視野及便于局部暴露。④確保宮頸能夠完全被看見。⑤如有過多黏液，在做TS檢查前用環形鉗將其除去或用生理鹽水紗球擦拭宮頸表面再用干紗球蘸干。（6）TS檢查：①將已安裝SUS的手控器末端放入陰道。②找到子宮頸上一個合適的點，放置在宮頸上。③稍加施力，使得手控器的頂端與子宮頸完全接觸，如果接觸不良，系統將顯示“接觸不良”的信號。這種情況下，重新放置手控器，使其與宮頸表面成直角，若有必要，略微加強手控器與子宮頸的接觸，直到“接觸不良”的信號消失并顯示“正在該店讀取數據”。④將手控器放在測試點上直到手控器指示燈顯示已完成數據收集（約1.5 s完成）。⑤當足夠的點被采集（一般15～20個點），雙擊手控器按鈕，系統將完成檢查并退回到初始狀態，檢查結果也將被自動打印出來，也可按打印鍵獲得。⑥除去SUS，向手控器頂端推下即可，隨后丟棄SUS和手套。探測完畢后實時打印結果并更換新的SUS。檢測結果顯示為以下4種：宮頸有異常情況發現為異常；宮頸無異常情況發現為正常；沒有足夠的數據來做分析為檢查未完成；記憶庫中沒有檢查結果為無數據。檢測結果正常為陰性、不正常為陽性。

1.2.2 液基細胞學檢查 采用2001年國際癌癥協會（NCI）推薦的TBS[3]分類標準。采用專用宮頸刷分別收集宮頸外口和頸管的脫落細胞，放入ThinPrep細胞保存液中，經ThinPrep 2000系統程序化處理后，制成薄層細胞涂片。將≥不能明確意義的非典型鱗狀細胞（ASC-US）和不典型腺細胞（AGUS）定為細胞學陽性病變。

1.2.3 陰道鏡下宮頸多點活檢 可疑部位取4個點位活檢，送病理學檢查；若無陽性發現，于3、6、9、12或2、4、8、10 4個點常規取活檢。2型及3型轉化區者行頸管搔刮術。病理學分級參考The CAP-ASCCP LAST Project[4]。

1.3 分組方法

根據TCT檢查結果，按TBS分級將患者分為ASC-US組，非典型鱗狀細胞不除外上皮內高度病變（ASC-H）組，低度鱗狀上皮內病變（LSIL）組與高度鱗狀上皮內病變（HSIL）組；根據TS結果，分為異常組和正常組；根據病理學結果分為正常組，低級別病變組[LSIL/宮頸上皮內瘤樣病變（CIN 1）]和高級別病變組（HSIL/CIN 2～3）。

1.4 質量控制

所有宮頸涂片皆由兩位資深細胞病理學醫生共同閱片后做出診斷。TS操作者接受系統培訓，考試合格后上崗。陰道鏡檢查由高年資主治醫師經系統培訓合格后操作，采集圖像并記錄檢查結果。數據實施盲法收集，數據整理分析標準一致，數據錄入采取雙人錄入法，對比檢查，95%符合者認為合格。以病理結果為診斷金標準，標本均進行Ki-67及p16免疫組化檢查，提高診斷準確性。

1.5 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據分析，計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 TCT和TS的診斷價值

218例患者中，病理結果正常者106例，LSIL/CIN 1共41例，HSIL/CIN 2～3共71例。病理結果正常患者中，細胞學結果為ASC-H與LSIL的檢出率分別為53.5%和56.9%；低級別病變患者中，ASC-US和LSIL的檢出率顯著高于ASC-H及HSIL（χ2=7.993，P=0.005）；高級別病變患者中，ASC-H及HSIL的檢出率顯著高于結果為ASC-US和LSIL的患者（χ2=8.250，P=0.004）。見表1。TS對低級別病變患者診斷的靈敏度為48.8%（20/41），高級別病變患者中TS的靈敏度為53.5%（38/71），特異度66.0%（70/106）。見表1。

2.2 以TS結果進行分層后TCT的檢查效果

TS陰性患者124例，病理結果正常患者中，TCT各組的檢出率均較分層前提高，LSIL及HSIL的檢出率分別提高11.7%和15.6%，見表2。TS陽性患者94例，病理低級別病變患者中，TCT結果為ASC-US與LSIL的檢出率分別升高5.7%和13.2%，ASC-H與HSIL分別下降2.7%和4.9%；高級別病變患者中，四組的檢出率均升高，HSIL結果升高24.4%，見表3。

3討論

宮頸癌是發展中國家女性第二大常見腫瘤[5]。來自WHO 2005年全球宮頸癌統計新發病例中90%來自發展中國家，同年因宮頸癌死亡的病例中95%來自發展中國家[6]。2012年宮頸癌死亡病例中，發展中國家占88%[7]。宮頸癌篩查是國際公認的最重要的降低宮頸癌發病率和死亡率的公共衛生策略，主要通過早期診斷及治療高級別CIN（CIN2+）。宮頸細胞學檢查是宮頸病變篩查最主要的方法，目前國內外文獻對液基細胞學檢測的診斷價值報道不一[8-9]，靈敏度為54.6%～87.5%，特異度為38.4%～90%。據美國癌癥協會統計，由于宮頸細胞學的細胞學廣泛普及和應用，盡管HPV病毒感染有所上升，但宮頸癌發病率卻下降了85%[10]。細胞學的主要缺點為敏感性較低。對94篇關于篩查策略的文獻的Meta分析中，細胞學（巴氏試驗）的敏感性為30%～87%，特異性為86%～100%[11]。自液基細胞學引入以來，事實上并未提高細胞學篩查的敏感性。Davey等[12]對2003年以來發表的56篇文章的薈萃分析結果可說明這一點。此外，細胞學檢查醫生的培訓、質量控制等都導致資源需求較大，雖然歐美等發達國家的宮頸癌降低的事實足以證明細胞學篩查的有效性，但以細胞學為基礎的篩查方案在發展中國家未得到廣泛推廣[13]。過高的誤診率不但增加陰道鏡門診不必要的轉診率，同時加重患者的心理負擔；漏診率升高，將會提高宮頸高級別病變的發生率。有必要進行進一步研究并且針對其不足探討有效的解決方案。

細胞學檢查結果異常的患者隨即進入“三階梯”篩查過程，即便異常的結果屬于低級別的改變，如不能明確意義的非典型鱗狀細胞及低度鱗狀上皮內病變。這種模式雖然對宮頸癌高危人群具有一定的保護效應[14]，卻使發生宮頸上皮內瘤變（cervical intraepithelial neoplasia，CIN）的風險升高。CIN 3的5年發病風險提高2.6%，宮頸癌的5年發病風險提高5.2%[15]。據文獻報道[16]，以ASC-US為細胞學結果異常的界限，診斷CIN2+的靈敏度估計為90.4%，特異度為64.6%；以LSIL為細胞學結果異常的界限，診斷的靈敏度和特異度分別為79.1%和78.8%。因此，細胞學對CIN2+的診斷價值有限，仍然需要進一步完善相關化驗檢查。全球各國的宮頸癌進一步的篩查方案不盡相同，大致包括復查細胞學、高危型人乳頭瘤病毒檢測、陰道鏡檢查及有創檢查，比如宮頸多點活檢，以獲得組織病理學結果，上述檢查通常聯合應用從而明確診斷[17-19]。一個7項國際隨機對照實驗的薈萃分析報道，HPV檢測CIN2+的靈敏度高于液基細胞學[20-21]。在部分國家，HPV檢測被用作分流細胞學ASC-US或LSIL的病例[19-22]。HPV陰性的人群，患宮頸癌的風險降低。但是基于高危型HPVDNA檢測的篩查策略存在諸多局限，比如由于部分Hr-HPV感染屬于一過性，尤其是在年齡<30歲的女性中，因此檢查的特異度低，更不足以預測病變有無進展的風險[23]；無法通過單一的病毒學檢查篩選出CIN3+的病例。聯合應用細胞學與病毒學檢測的篩查方案也不能解決這樣的問題。細胞學陰性而病毒學陽性的患者存在CIN2+的風險為3%～7%[24-26]。一般而言，處理這類病例的方法有：接受陰道鏡檢查、6～18個月后重復細胞學和/或病毒學檢查、進行HPV分型檢測、mRNA E6/E7蛋白測定、生物標記物的輔助診斷。包括我國在內，有些指南建議LSIL的病例直接轉診陰道鏡及有創檢查[17]。陰道鏡檢查及宮頸多點活檢增加女性的醫療成本和心理負擔，同時伴有出血、腹痛、性功能下降等副作用[27]。聯合“及篩及治”方案可能導致過度治療[28]或出現產科相關的并發癥，影響遠期妊娠[29]。

2013年WHO宮頸癌篩查及處理方案指南提出“即篩即治”策略，其中包括“細胞學初篩陰道鏡分流（有或無組織學）”方案。在印度奧斯馬納巴德地區的大樣本隨機篩查試驗中，1141例（通過VIA或細胞學或HPV篩查）女性接受LEEP治療的“即查即治”方案，得出該方案的過度治療率約為45%，而針對細胞學提示為HSIL、陰道鏡評估為高度病變的“即篩即治”方案中過度治療率較低[30]。主要的缺點是過度治療或治療不足。

近十年，TS受到國內學者的關注。它是由澳大利亞Polartechnics有限公司研制的基于生物組織光電生理基礎篩查宮頸癌的一種檢測儀器，機身內儲存了全球1500例不同女性宮頸組織圖譜，數碼圖片逾百萬張，再經過5000例患者訓練調試專家系統后誕生的先進儀器。一次性使用的SUS即光電傳感器能夠區分的細胞發生癌前病變的類型包括：細胞分化明顯異常，異常的有絲分裂象及細胞核的異常，血液循環加快、血管異常增生等情況。將采集到的患者宮頸組織光電圖譜與儲存在儀器內的圖譜進行比對，進而得出篩查結果。可以即時報告檢測結果。對于由HPV感染所引起的細胞形態的異常，不會診斷為異常。那么就使TS有潛力將HPV的潛伏感染狀態與轉染狀態區分開來。國內學者指出，TS與組織病理學結果一致率較高，Kappa=0.52，P < 0.01[31-32]。澳大利亞Singer等[33]開展651名婦女參加的多中心研究，結果顯示TS、宮頸刮片以及兩者聯合對組織病理學確認的CIN1的敏感性分別為67%、45%和87%，對CIN2/3的敏感性分別為70%、69%和93%。Atanassova等[34]報道，傳統巴氏涂片細胞學，陰道鏡檢查和TS對癌前病變診斷的靈敏度分別為67.44%、96.55%和53.85%，特異度分別為83.93%、45.90%和78.79%。Long等[35]也開展相關研究，TS診斷CIN的靈敏度為67.4%，特異度為68.1%，可與Pap相媲美。陳燁等[36]經過研究提出TS對于細胞學提示ASC-US的病例有較好的分流作用，臨床上可以考慮使用TS作為細胞學提示ASC-US病例的分流工具，指導臨床選擇合適的進一步處理方式。也有學者提出，TS聯合HPV檢查并不能提高篩查有效性[37]。基于此，本研究探討了TCT聯合TS在宮頸病變篩查中的應用。

結果發現，依照國際TBS分級，病理結果正常患者中，細胞學ASC-H與LSIL的檢出率均超過50%，LSIL組最高，為56.3%，較高的誤診率加重了陰道鏡門診的工作負擔和患者不必要的醫療花費。經TS分層后，TS陰性而病理結果正常的患者中，TBS分級四組的檢出率均提高，說明聯合應用TS，可以有效降低陰道鏡門診的過度轉診率，減輕患者的心理負擔。低級別病變患者中，ASC-US和LSIL的檢出率顯著高于ASC-H及HSIL；高級別病變患者中，ASC-H及HSIL的檢出率顯著高于ASC-US和LSIL。分層后，TS陽性而病理低級別病變的患者中，ASC-US與LSIL的檢出率升高，ASC-H與HSIL呈下降趨勢，高級別病變患者中，四組的檢出率均升高，說明聯合TS有助于發現真正發生宮頸病變的患者，尤其是HSIL/CIN2～3的患者。

本研究為單中心，研究對象的代表性存在一定的局限性，聯合應用TS的篩查效果與其他聯合篩查方案有待進一步分析比較。

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（收稿日期：2015-03-20 本文編輯：任 念）