中國漢族女性血清脂聯素水平與多囊卵巢綜合征關系的Meta分析

金燕，王琨，劉珊珊，李芳紅

（1.南京醫科大學基礎醫學院病理學系，江蘇南京210029；2.青島市婦女兒童醫院婦產科，山東青島266034；3.青島市婦女兒童醫院檢驗科，山東青島266034）

中國漢族女性血清脂聯素水平與多囊卵巢綜合征關系的Meta分析

金燕1，王琨2，劉珊珊3，李芳紅1

（1.南京醫科大學基礎醫學院病理學系，江蘇南京210029；2.青島市婦女兒童醫院婦產科，山東青島266034；3.青島市婦女兒童醫院檢驗科，山東青島266034）

目的：綜合評價中國漢族女性血清脂聯素（adiponectin）水平與多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）的相關性。方法：制定相關檢索策略，檢索2014年12月以前公開發表于中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國維普數據庫、中國萬方數據庫、中國生物醫學文獻、PubMed、荷蘭醫學文摘（EMbase）等數據庫中所有關于中國漢族女性脂聯素與PCOS相關性的病例對照研究。按納入排除標準篩選文獻并評價納入研究質量后，應用RevMan 5.0軟件進行Meta分析。結果：共納入17個病例對照研究，其中PCOS患者1 045例，對照組659例。Meta分析結果顯示，PCOS組血清脂聯素水平低于對照組（WMD=-4.10，95%CI=-5.79～-2.40，Z=4.73，P＜0.000 01）；正常體質量PCOS組脂聯素水平低于正常體質量對照組（WMD=-2.00，95%CI=-2.28～-1.71，Z=13.79，P＜0.000 01）；超重/肥胖PCOS組血清脂聯素水平低于正常體質量PCOS組（WMD=1.63，95%CI=0.91～2.36，Z=4.41，P＜0.000 1），也低于超重/肥胖對照組（WMD=-1.64，95%CI=-2.06～-1.22，Z=7.61，P＜0.000 01）。結論：中國漢族女性PCOS患者血清脂聯素水平低，其可作為PCOS患者獨立于超重/肥胖的一個影響因素。

脂聯素；多囊卵巢綜合征；Meta分析

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡女性常見的一種內分泌和代謝紊亂性疾病，發病率為5%～10%［1］，是致女性無排卵性不孕的主要原因，臨床以稀發排卵或無排卵、高雄激素血癥、卵巢多囊樣變為主要特征。PCOS與胰島素抵抗、2型糖尿病和肥胖等代謝相關綜合征的發生密切相關。脂聯素是由脂肪細胞特異表達并分泌的一種多肽激素，其血清濃度與脂肪量呈負相關［2］。研究表明，脂聯素具有抗炎、抗動脈粥樣硬化和增加胰島素敏感性等作用，其血清水平降低易致胰島素抵抗。大量研究表明，低脂聯素水平與PCOS的發生密切相關［3-7］，但也有一些研究認為脂聯素與PCOS的發生無相關性［8-12］。目前，關于血清脂聯素水平與PCOS的相關性研究很多，但各個研究結果間存在一定差異，可能是受單個研究易受樣本量的局限以及研究方法與研究條件差異的影響。為此，本研究擬運用Meta分析的方法對我國漢族女性血清脂聯素水平與PCOS關系作一系統分析，旨在探討血清脂聯素水平與PCOS發生的相關性，為早期診斷和篩查PCOS提供循證醫學證據。

1 材料與方法

1.1 檢索策略

以中文關鍵詞“脂聯素”，“多囊卵巢綜合征”聯合檢索中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、中國萬方數據庫、中國維普數據庫、中國生物醫學文獻。以英文關鍵詞“adiponectin”、“PCOS”、“China/Chinese”檢索PubMed、EMbase數據庫。檢索時間為建庫至2014年12月。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①國內公開發表、并提供原始數據的包含血清脂聯素水平與PCOS關系的病例對照研究；②所有病例均有完整臨床資料，病例組均為按2003年的鹿特丹標準確診為PCOS患者，對照為無卵巢相關疾病的正常女性；③各文獻研究的問題及研究方法相似；④ 血清脂聯素檢測方法均為酶聯免疫吸附法（ELISA），結果以均數±標準差表示。

1.2.2 排除標準 ①未設立對照組；②脂聯素檢測方法為非ELISA法，如放射免疫測定法及陽性判斷標準不一致者；③重復報告或資料雷同、質量較差等無法利用的文獻；④動物研究或脂聯素基因多態性研究、綜述和摘要等。

1.3 文獻篩選及資料提取

由2名研究者分別閱讀文題和摘要對文獻進行初篩，并從排除文獻中隨機抽取10%進行全文閱讀，檢查一致率，結果為100%。對初篩出的符合條件的文獻閱讀全文進行二次篩選，最終根據納入與排除標準決定文獻是否被納入。從納入文獻中提取信息，包括文題、作者、發表年份、納入病例一般臨床資料、體質量指數（BMI）、血清脂聯素水平。根據New Castle-Ottawa Scale（NOS）文獻質量評價量表給出的條目對納入研究進行風險偏倚評估。總分為9分。

1.4 統計分析

分析采用RevMan 5.0軟件，以血清脂聯素水平加權均數差（WMD）及其95%CI作為效應量表示結果。首先對納入的原始文獻進行異質性檢驗，根據異質性檢驗結果選擇固定效應模型或隨機效應模型。如果P＞0.1，可認為多個獨立研究具有同質性，選擇固定效應模型分析。如果P＜0.1，可認為多個研究有異質性，使用敏感性分析或分層分析等異質性處理方法，使之達到同質后，再使用固定效應模型。若經異質性分析和處理后，多個獨立研究的結果仍然不具有同質性時，則選擇隨機效應模型分析。Meta分析結果以森林圖展示，并以漏斗圖來估計發表偏倚是否存在。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢獲得中文文獻146篇，英文文獻23篇，閱讀題名、摘要，排除重復發表、非病例對照研究、綜述、無對照組，共納入22篇文獻，其中2篇數據不足，3篇檢測方法不符合要求，最終納入17篇［13-29］。累計病例數1 045例，其中超重/肥胖型PCOS（BMI≥25 kg/m2）為338例。對照組為659例。納入研究均為病例 對照研究，其中12個研究根據BMI的大小進行了分組。各納入研究的基本特征及質量評價見表1。

表1 納入文獻病例基本特征及質量評價

2.2 Meta分析結果

2.2.1 脂聯素與PCOS關系 納入的17篇文獻中有6篇報道了未對BMI進行分組分析時的血清脂聯素水平與PCOS關系，異質性檢驗結果顯示各研究間有異質性（I2=96%，P＜0.000 01），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，PCOS組脂聯素水平明顯低于對照組（WMD=-4.10，95%CI= -5.79～-2.40，Z=4.73，P＜0.000 01），差異有統計學意義，見圖1。

2.2.2 BMI對PCOS患者血清脂聯素的影響

2.2.2.1 脂聯素與正常體質量PCOS的關系 納入的17篇文獻中9篇對正常體質量PCOS患者（BMI＜25 kg/m2）的血清脂聯素水平進行了分析，結果顯示各研究間無異質性（I2=31%，P=0.17），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，正常體質量PCOS患者血清脂聯素水平低于正常體質量對照組（WMD=-2.00，95%CI=-2.28～-1.71，Z= 13.79，P＜0.000 01），差異有統計學意義，見圖2。

圖1 PCOS組與對照組血清脂聯素的M eta分析

2.2.2.2 脂聯素與超重/肥胖型PCOS的關系 納入的17篇文獻中有12篇對PCOS患者按BMI分為超重/肥胖PCOS組（BMI≥25 kg/m2）和正常體質量PCOS組（BMI＜25 kg/m2），對納入的12篇文獻進行異質性檢驗發現，各研究間有異質性（I2=93%，P＜0.000 01），故采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，超重/肥胖PCOS組血清脂聯素水平低于正常體質量PCOS組（WMD=1.63，95%CI=0.91～2.36，Z=4.41，P＜0.000 1），差異有統計學意義，見圖3。

圖2 正常體質量PCOS組與正常體質量對照組血清脂聯素水平的M eta分析

同樣，納入的17篇文獻中有9篇分別對PCOS及對照組進行了BMI分組，其中超重/肥胖PCOS患者206例，超重/肥胖對照組155例。經過對納入的9篇文獻進行異質性檢驗發現，各研究間有異質性（I2=57%，P=0.02），故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示，超重/肥胖PCOS組血清脂聯素水平低于超重/肥胖對照組（WMD=-1.64，95% CI=-2.06～-1.22，Z=7.61，P＜0.000 01），差異有統計學意義，見圖4。

圖3 不同BM IPCOS組間血清脂聯素水平的M eta分析

2.3 發表偏倚分析

在17篇研究中，對4組分析利用漏斗圖法（funnel plots）繪制漏斗圖發現，基本呈倒置對稱的漏斗形，提示無明顯發表性偏倚。見圖5。

3 討論

PCOS臨床主要表現為月經稀發、閉經或不規則陰道出血、不孕、多毛、肥胖、單側或雙側卵巢呈多囊性改變和一些激素水平的改變等，是女性常見的內分泌及生殖功能障礙性疾病。目前，PCOS的發病機制尚不清楚，多數研究認為患者存在下丘腦 垂體 卵巢性腺軸功能調節障礙，涉及多種內分泌生物分子的表達和代謝異常。脂聯素是脂肪組織特異分泌的一種蛋白，具有抗炎、抗動脈粥樣硬化和增加胰島素敏感性等作用，與PCOS的臨床癥狀及遠期并發癥的發生密切相關。本研究共納入17篇文獻研究中國漢族女性血清脂聯素水平與PCOS間的相互關系，累計病例數1 045例，對照組659例。其中部分研究按BMI進一步分層分析脂聯素是否作為一個獨立因素參與PCOS的發生。結果顯示，PCOS組脂聯素水平低于對照組，正常體質量PCOS組脂聯素水平低于正常體質量對照組，超重/肥胖PCOS組脂聯素水平既低于正常體質量PCOS組也低于超重/肥胖對照組，提示低脂聯素血癥與PCOS的發生密切相關，且部分降低效應與超重/肥胖無關。

胰島素抵抗是PCOS的重要發病基礎，而脂聯素具有獨特的胰島素增敏作用，因此，血清脂聯素水平降低可能是PCOS患者胰島素抵抗程度增加的原因之一。Kubota等［30］在動物實驗中證實脂聯素能拮抗胰島素抵抗，補充外源性脂聯素可減輕胰島素抵抗。另外，Yamauchi［31］和Berg［32］等發現用羅格列酮治療胰島素抵抗小鼠后，脂聯素水平隨著胰島素抵抗的改善相應地升高。但是，PCOS的病因至今尚未完全闡明，IR也并非唯一的發病機制。研究發現，炎癥也參與PCOS的發病過程［22］，而脂聯素具有抗炎功能。綜上所述，脂聯素通過調節胰島素的敏感性及炎癥反應來影響PCOS的發病進程。50%～60%PCOS患者伴有肥胖，而肥胖是目前代謝綜合征在世界范圍內廣泛增加的根本原因。PCOS患者血清脂聯素水平隨BMI的增加而降低。Mannera。s-Holm等［33］研究認為脂肪細胞體積增大、血清脂聯素降低、腰圍增粗是PCOS患者發生胰島素抵抗的主要原因。本研究結果顯示，PCOS患者中無論是超重/肥胖還是正常體質量者，脂聯素水平均降低，尤以超重/肥胖者更為明顯，與Carmina等［6］研究結果一致。Toulis等［34］發現BMI經校正后，PCOS患者的血清脂聯素水平仍低。本Meta分析印證了上述研究，但由于納入本研究的各文獻間可能存在研究設計、研究方法等因素差異而導致結果存在一定的異質性。入選本Meta分析的各研究間存在以下缺陷：① 納入文獻皆為病例對照研究，缺乏脂聯素與PCOS相關的前瞻性研究；②研究發現，高分子形式脂聯素可能對PCOS患者的胰島素抵抗更為敏感［35］，而我們所用大部分研究僅僅檢測了血清總脂聯素水平，并未對脂聯素不同結構形式作出分層分析；③檢測方法雖然均為ELISA法，但由于各研究采用的試劑盒來源不同，可能會造成測定結果的偏差。

圖4 超重/肥胖型PCOS組與超重/肥胖對照組血清脂聯素的M eta分析

圖5 脂聯素與PCOS的倒置漏斗圖

本研究揭示了中國漢族女性血清脂聯素水平與PCOS存在相關性，脂聯素水平下降可作為獨立于BMI的影響因子參與PCOS發生。脂聯素可作為早期預測、診斷甚至干預PCOS的發生發展的標志物。

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M eta-analysis on the association of serum adiponectin level and polycystic ovarian syndrome risk in Chinese Han women

JIN Yan1，WANG Kun2，LIU Shan-shan3，LIFang-hong1
（1.Department of Pathology，School of Basic Medical Sciences，Nanjing Medical University，Nanjing Jiangsu 210029；2.Department of Obstetrics and Gynecology，QingdaoWomen and Children′s Hospital，Qingdao Shandong 266034；3.Departmentof Clinical Laboratory，Qingdao Women and Children′s Hospital，Qingdao Shandong 266034，China）

Objective：To evaluate the association of serum adiponectin concentrations with polycystic ovarian syndrome（PCOS）in Chinese Han women.M ethods：By formulating the retrieval strategy，papers related to the association of serum adiponectin concentrations with PCOS in Chinese Han women published before the December in 2014 were retrieved from CNKI，VIP，Wanfang，CBM，PubMed，EMbase and so on.The paper screened was based on the inclusion/exclusion criteria.RevMan 5.0 software was used for the Meta-analysis.Results：Seventeen studieswere included，with 1 045 cases of PCOSand 659 non-PCOS subjects.Meta-analysis results showed that（1）Patientswith PCOShad lower serum adiponectin concentrations than the control group（WMD=-4.10，95%CI=-5.79--2.40，Z=4.73，P＜0.000 01）；（2）the PCOS patientswith normalweight（BMI＜25 kg/m2）had lower serum adiponectin concentrations than normalweight control group（WMD=-2.00，95%CI=-2.28--1.71，Z=13.79，P＜0.000 01）；（3）the overweight/obesity PCOSpatients（BMI≥25 kg/m2）had lower serum adiponectin levels than both the normal weight PCOS group（WMD=1.63，95%CI=0.91-2.36，Z=4.41，P＜0.000 1），and the over weight/obesity control group（WMD=-1.64，95%CI=-2.06--1.22，Z=7.61，P＜0.000 01），respectively.Conclusion：Adiponectin concentration was significantly lower in Chinese Han women with PCOS，which might be used as an independent factor of overweight/obesity for PCOS.

adiponectin；polycystic ovarian syndrome；Meta-analysis

R737.31 ［文獻標志碼］ A ［文章編號］ 1671-7783（2015）03-0229-07

10.13312/j.issn.1671-7783.y150058

國家自然科學基金資助項目（81372798）

金燕（1985—），女，碩士研究生；李芳紅（通訊作者），教授，醫學博士，碩士生導師，E-mail：fli@njmu.edu.cn

2015-03-24 ［編輯］劉星星