中藥祛風濕作用的本質是抑制自身免疫*

江 南，張 強，張天雨，王憲東，吳永貴△

（1.云南中醫學院，云南昆明650500；2.清華大學，北京100084）

風濕病的患病率和致殘率都很高，已在全世界引起廣泛關注，因此風濕病學作為一門獨立的學科出現，是臨床實踐的需要。西方現代科學技術的較早崛起帶動了西醫學的快速發展，使得西醫學從20世紀初就對風濕病進行廣泛的、大量的、深入的研究，其診療水平不斷提高，在世界范圍內產生了深遠影響。但是西醫學在風濕病治療方面卻面臨重重阻礙，化學免疫抑制劑的副作用日漸突出，在近期甚至相當長的時間內難以突破這種局限性。

風濕病在中醫學中的病名是“痹癥”，中醫對痹癥的認識已經有兩千多年。中國歷代醫家在研究痹癥的病因病機及辨證論治方面都進行過深刻的論述，并積累了寶貴的臨床經驗和有效的治療方法。中醫在預防和治療風濕病的過程中逐漸顯示出優勢，如診療效果較好、毒副作用小等，而受到中西方人士的親睞，在世界范圍內逐漸出現了風濕病研究的“中醫趨勢”[1]。

中醫將凡能祛除風寒濕邪，治療風濕痹癥為主的藥物稱為祛風濕藥。主要用于風濕痹癥所致的肢體疼痛、關節不利、腫大，筋脈拘急攣縮等癥，其臨床特征類似于現代醫學中的風濕性關節炎、類風濕性關節炎、強直性脊柱炎、骨性關節炎等。現代研究表明，祛風濕藥一般具有不同程度的抗炎、鎮痛、免疫抑制作用，然而中藥中能發揮祛風濕作用的藥物范圍不僅僅局限于祛風濕藥，桂枝、杜仲、薏苡仁等不歸屬祛風濕藥這個綱目的中藥在臨床祛風濕方面也取得很好的療效。20 世紀后期，免疫學作為生命科學的前沿和支柱學科，不僅有著驚人的發展速度，而且還具有廣泛的學科交叉和滲透。近三四十年來，對中藥祛風濕作用的臨床研究和實驗室研究逐漸增多，隨著現代分子技術的不斷發展，人們逐漸將目光投向中藥對機體免疫系統的作用上來，并且現代研究表明許多中藥對機體免疫系統功能有顯著性影響。如黃芩、黃連、梔子等可以通過多種環節增強機體免疫功能，而雷公藤、青風藤、獨活、五加皮、防己等具有祛風濕作用的中藥對細胞免疫、體液免疫、自然殺傷細胞、吞噬細胞、多種淋巴因子以及非特異性免疫功能均有抑制作用。通過查閱、整理和分析2014 年以前公開發表的關于雷公藤、昆明山海棠、威靈仙、青風藤、豨薟草、防己、秦艽、川烏、草烏、蘄蛇、獨活、桑寄生、木瓜等常用祛風濕藥的原始研究文獻，發現它們不約而同地在抑制自身免疫方面有著相似之處，因此筆者提出中藥祛風濕作用的本質是抑制機體自身免疫這一假說。具體到每個患者，則依其臨床表現的風、熱、寒、濕和虛實等機體反應狀態的不同而有不同的辨證處方。

1 文獻收集

以新世紀（第2 版）全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》中第11 章34 味祛風濕藥為對象，查閱有關實驗性研究文獻和臨床研究文獻。以1979-2014 年中國知網http：//www.cnki.net 的文獻為主體，其他數據庫如萬方數據全平臺數字資源http：//www.wanfangdata.com.cn/、維普期刊資源整合服務平臺http：//lib.cqvip.com/等為輔進行查閱、檢索，共查閱文獻72 篇。祛風除濕方劑或者兩味及兩味以上祛風濕藥配伍的相關文獻不在本次查閱和分析范圍內，具有祛風濕作用但不歸屬祛風濕藥這個綱目的藥物亦不在本次查閱范圍內。

2 文獻整理

對檢索得到的文獻中的實驗內容進行統計整理，制作祛風濕藥動物試驗、臨床試驗和綜述類數量統計表，結果見表1。雖然全國高等中醫藥院校規劃教材《中藥學》中收編了34 味祛風濕藥，但是查找文獻中，不是每味中藥都進行了免疫相關實驗或臨床記載，因此沒有免疫相關的文獻的祛風濕藥不列入表中，而有些祛風濕藥雖有免疫相關的文獻，但與祛風濕作用的研究無關，也不予納入。

3 對所收集的文獻進行分析歸納

由于每個文獻中選取的實驗方法不同，我們可以看到不同祛風濕藥對自身免疫系統的抑制部位不同，可以歸納為抑制免疫器官、免疫細胞和免疫分子3 類，這其中多數是從抑制免疫細胞和免疫分子兩個方面來闡述中藥祛風濕的作用。

4 提出中藥祛風濕作用的本質是抑制自身免疫假說

4.1 以雷公藤、豨薟草及伸筋草文獻為例闡述假說提出的依據

年的歷史，臨床效果顯著，所以現代研究中，不論從研究深度或者研究廣度，雷公藤都是排在首屈一指的地位。雷公藤的化學成分主要是二萜類、三萜類和生物堿類化合物，對免疫系統的影響可以歸納為以下兩個方面。

抑制免疫細胞：T 細胞和B 細胞的免疫功能異常是風濕病發病的主要機制。現代研究表明，T 細胞在風濕病的發生和發展過程中起核心作用[2]。查閱動物實驗發現，雷公藤給藥5d，ConA 誘導的T 細胞增殖反應即受到明顯抑制，而從雷公藤中分離出的多種單體成分如雷公藤內酯酮、雷公藤內酯醇以及雷公藤紅素等在0.1～1.0μg/mL 濃度時，對淋巴細胞增生有顯著抑制效果，還發現在ConA 誘導T 細胞72h 培養早期加入雷公藤，可以完全抑制細胞的增殖反應，如果在后期加入，只能部分抑制。另有實驗顯示當雷公藤總苷100μg/管以上時，對T 細胞轉化率的抑制幾乎可以達到100%[3]。

抑制免疫分子：免疫分子包括分泌型免疫分子和膜型免疫分子，前者主要包括抗體、補體和細胞因子，主要指免疫細胞膜表面的分子，包括細胞膜受體、MHC 分子、黏附分子和分化抗原等。多種實驗表明，雷公藤的主要藥理成分可以抑制免疫分子的合成和作用的發揮。雷公藤甲素可以抑制特異性抗體IgG 的形成，還可抑制人外周血單個核細胞分泌IL-1、IL-6、IL-8 和人外周血淋巴細胞分泌的IL-2和IL-4；雷公藤總苷能同時抑制鈣離子依賴性和非鈣離子依賴性通道，并通過抑制IL-2 轉錄影響T細胞活化；雷公藤內酯醇通過上調NK-КB 的抑制因子IКB 的基因轉錄，抑制NK-КB 活性，減少IL-2和mRNA 的表達，從而抑制T 細胞的活化和增殖。

4.1.2 豨薟草抑制自身免疫達到祛風濕作用的文獻依據

據文獻記載，豨薟草可以通過抑制免疫球蛋白G（IgG）、抑制T 細胞的增殖作用、調低循環免疫復合物、降低白介素-1β（IL-1β）和白介素-6 水平（IL-6）、抑制NO 和腫瘤轉化因子α 釋放等機制，調

表1 中列舉的祛風濕藥有12 味，如果逐一羅列它們通過抑制自身免疫來達到祛風濕的作用會使得文章冗長乏味又無重點，所以選取幾個有代表性的祛風濕藥進行論證，作為提出這一假說的前提依據。

4.1.1 雷公藤抑制自身免疫達到祛風濕作用的文獻依據

從表1 中可以清楚看到，在中藥祛風濕方面，雷公藤是研究最多、研究內容最豐富的祛風濕藥物，大體因為雷公藤在臨床運用方面已有2 000 多整機體的免疫功能，抑制局部組織的炎癥介質，改善病理反應，從而減輕關節局部炎癥反應，達到治療風濕性關節炎和類風濕性關節炎的目的。傅旭春等[4]實驗結果顯示豨薟草提取物能降低血清和組織中的IL-1β、IL-6、IL-17、MMP-3 的表達水平，減輕單克隆抗體組合誘導的類風濕關節炎小鼠的足趾腫脹，這也表明豨薟草對單克隆抗體組合誘導的小鼠類風濕關節炎具有良好的治療作用。錢瑞琴等[5]建立佐劑性關節炎大鼠模型，實驗結果表明豨薟草可減輕佐劑性關節炎大鼠模型踝關節炎癥的病理反應，還可抑制IL-1 的活性，和對照組比較差異有統計學意義（P＜0.01）。畢娟等[6]從豨薟草中提取出豨薟醇（奇任醇），采用弗氏完全佐劑建立SD 大鼠佐劑性關節炎（AA）模型，結果顯示奇任醇可以降低AA 大鼠血清細胞因子IL-1β、Il-6、TNF-α 水平，從而抑制AA 急慢性炎癥的作用機制。

表1 祛風濕藥動物試驗、臨床試驗和綜述類數量統計表

4.1.3 伸筋草抑制自身免疫達到祛風濕作用的文獻依據

通過分析總計與伸筋草有關文獻，可以看到伸筋草可以抑制小鼠脾臟抗體形成細胞的產生和分泌抗體的能力，抑制體液免疫。尹麗穎等[7]也采用弗氏完全佐劑法制備大鼠關節炎模型，發現伸筋草醇提取物能有效抑制炎細胞的數量，具有顯著的抗炎修復效果。苗兵等[8]則發現不同劑量的伸筋草乙醇提取物通過有效減少炎性細胞因子的產生，使大鼠類風濕因子模型和血清細胞因子IL-1β、Il-6、TNFα 顯著降低，抑制大鼠佐劑性關節炎的繼發病變，從而達到治療風濕性關節炎的目的。另有文獻顯示，伸筋草乙醇、正丁醇提取物，能使模型大鼠的類風濕因子（RF）、IgM、IgA 水平均有不同程度的降低，使紊亂的體液免疫得到恢復[9]。

4.1.4 木瓜等祛風濕藥抑制自身免疫達到祛風濕作用的文獻依據

戴敏等[10]首次表明了木瓜苷是木瓜治療RA 的有效部位，實驗表明其可以明顯改變抑制ConA 誘導的胸腺T 淋巴細胞增殖反應和降低IL-1、TNFα、PGE2，從而有效抑制AA 大鼠全身繼發性關節病變。楊興海等[11]實驗表明木瓜苷抗炎免疫療效確切，其藥理學機制可能是通過下調炎癥因子（PGE2）和抑制T 淋巴細胞增殖等綜合效應發揮作用。青藤堿是從青風藤中提取的生物堿單體，肖漣波等發現不同濃度的青藤堿能抑制外周血淋巴細胞和RA 滑膜細胞的黏附，且隨著濃度越高，抑制細胞黏附作用也越強[12]。趙毅等[13]研究認為青藤堿可抑制體外培養的RA 患者的樹突狀細胞轉錄因子-kB 活性及IL-12 的分泌，阻斷其分化成熟，從而阻斷對T 細胞的活化。曾潤銘等[14]研究認為昆明山海棠可抑制類風濕性關節炎滑膜CD68-、CD68+細胞和誘導凋亡，且隨著作用時間的延長，效應更為明顯。夏倫祝等[15]通過提取威靈仙的有效成分，即威靈仙總皂苷，將其作用于DNFC 致敏的小鼠，發現其能減輕致敏小鼠的耳片腫脹程度、降低免疫器官指數、抑制雞紅細胞致小鼠溶血素生成，從而得出威靈仙總皂苷具有顯著免疫抑制的結論。防己、秦艽等抑制自身免疫的文獻就不再贅述。

4.2 對中藥祛風濕作用的本質是抑制自身免疫這一假說的論證

免疫系統（immune system）是機體執行免疫應答及免疫功能的重要系統。由免疫器官、免疫細胞和免疫分子組成，是防衛病原體入侵最有效的武器，它能發現并清除異物、外來病原微生物等引起內環境波動的因素。但其功能的亢進亦會對自身器官或組織產生傷害。免疫系統分為固有免疫（又稱非特異性免疫）和適應免疫（又稱特異性免疫），其中適應免疫又分為體液免疫和細胞免疫。

免疫抑制作用是指外來化合物或其他環境因子對機體免疫系統產生的抑制功能。其主要包括三個方面，第一是抑制非特異性免疫，可使呼吸道粘膜纖毛清除能力及巨噬細胞吞噬能力下降，使體液中補體、溶菌酶等抗菌物質減少，降低機體抵抗力；第二是抑制特異性免疫，造成淋巴器官萎縮、周圍淋巴細胞減少及功能抑制、抗體形成抑制；第三是抑制免疫監視功能，免疫監視功能被抑制會增加腫瘤的發生率。

根據此次查閱到的文獻，動物實驗造模主要是讓大鼠形成風濕性關節炎和類風濕性關節炎。這兩種疾病病因復雜多變，目前認為IL-1β、Il-6、TNFα、IL-17、MMP-3 與類風濕性關節炎密切相關。IL-1β 在關節軟骨破壞中起著重要的作用，存在于類風濕性關節炎患者的血清和關節滑液中，在疾病發作期表達增加。IL-1β 可以使滑膜細胞和軟骨細胞合成和釋放膠原酶和其他蛋白溶解酶，并抑制軟骨細胞合成蛋白多糖基質[5]。IL-6 的首要作用是促進B細胞增殖，使其產生免疫球蛋白，進而刺激滑膜組織產生類風濕因子，另外還可以誘導破骨細胞前體分化成破骨細胞。IL-6 以高水平分泌的形式存在于類風濕性關節炎患者滑膜液中，在血清和關節液中其水平亦明顯增高，因此將IL-6 作為疾病活動期的指標之一。TNF 主要由活化的巨噬細胞，NK 細胞及T 淋巴細胞產生，將巨噬細胞產生的TNF 命名為TNF-α。TNF-α 預先與內皮細胞培養可使其增加MHCⅠ類抗原、ICAM-1 的表達，IL-1、GM-CSF 和IL-8 的分泌，并促進中性粒細胞粘附到內皮細胞上，從而刺激機體局部炎癥反應。IL-17 是由CD4+淋巴細胞分泌的一種促炎細胞因子，可直接作用破骨細胞，刺激破骨細胞分化，從而引起骨破壞，在類風濕性關節炎患者的滑膜液中可發現大量IL-17表達。MMP-3 是關節軟骨基質降解中主要的酶之一，主要作用是降解關節軟骨細胞外的介質，特別是降解Ⅱ型膠原和蛋白多糖，破壞關節軟骨，在類風濕性關節炎患者的滑膜液中存在，并且指標異常增高。

5 結語

自身免疫性疾病是一種人體內自己的免疫系統攻擊自己身體正常細胞的疾病，由于自身抗原發生免疫反應而導致自身組織的損害，如類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、硬皮病、皮肌炎、強直性脊柱炎、慢性腎炎等，病變范圍廣泛，甚至許多內科病，如糖尿病、肝炎等也與自身免疫有關。本文通過整理、分析和歸納72 篇中藥在祛風濕方面的和免疫機制有關的文獻，可以清楚看到祛風濕藥能顯著抑制各種相關的免疫分子，從而改善病理反應，以達到祛風濕的效果。因此可以從理論上提出中藥祛風濕作用的本質是抑制自身免疫這一假說，只是這一假說是根據文獻的整理研究提出，需要在下一步的實驗中進一步驗證。

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