中藥復方制劑聯合尿促性素與克羅米芬治療多囊卵巢綜合征不孕癥（腎陽虛型）的療效觀察

吳雅慧，張維民，劉海寧，賈袁媛

（1.山東威海市立醫院，威海 264200；2.浙江施強制藥有限公司，杭州 310013）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種病因及臨床表現皆具異質性的婦科內分泌疾病，其排卵障礙引起的不孕癥占不排卵不孕癥病因的50%～70%，其患病率為育齡婦女的5%～10%［1］。對PCOS患者的促排卵方案亦具多樣性，如藥物促排卵、腹腔鏡打孔術、卵巢楔形切除術等。有研究表明腹腔鏡打孔術后排卵率及妊娠率均較高，但腹腔鏡術后粘連仍然是不可忽視的問題［2］。克羅米芬（CC）作為治療PCOS促排卵的一線藥物已獲得國內外公認，但因其具有弱雌激素和抗雌激素的雙重作用，單純應用具有高促排卵率及低受孕率［3］。本研究通過對PCOS（腎陽虛型）不孕癥患者在應用克羅米芬的基礎上加用尿促性素及復方玄駒膠囊，觀察其排卵率及妊娠率，探索一種對PCOS不孕癥患者有效的助孕方案。

一、資料與方法

1.病例資料：患者選自于2011年3月至2013年12月來本院婦科門診就診的不孕癥患者。納入標準：符合PCOS的診斷標準，中醫辨證屬腎陽虧虛型；排除輸卵管因素、甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥及男方因素等引起不孕癥的其它因素。

PCOS診斷標準參考2003年歐洲人類生殖和胚胎與美國生殖醫學學會的鹿特丹會議推薦的標準：①稀發或無排卵；②高雄激素血癥的臨床體征和或生化指標；③卵巢多囊性改變。此三項中有兩項即可診斷PCOS。診斷PCOS 時，應先排除其他病因（如先天性腎上腺皮質增生、柯興氏綜合征、分泌雄激素腫瘤等）。

PCOS中醫辯證為虛實兩類［4］，虛者以腎虛為主，腎虛亦分腎陽虛與腎陰虛兩類。

腎陽虧虛證診斷標準：分主、次癥。主癥：①畏寒（腰以下尤甚）；②性欲減退或者淡漠；③腰膝酸軟。次癥：①月經期延期、經量過少甚至閉經；②月經色暗淡或淡紅，經質稀薄；③帶下量多；④面色晄白或黧黑；⑤夜尿頻多或小便清長；⑥大便不實。以上主癥兼備2項、次癥2項即可。

2.分組：選定患者年齡區間為24～34 歲。符合納入標準的患者62例，按年齡段分為24～29歲、29～34歲，根據患者意愿采用相應的治療方案。

3.治療方法：治療前所有入選患者均于自然周期第2～4天或者是閉經期早晨10點前空腹抽血，利用放射免疫法測定性激素六項；對于其中睪酮高于正常值的患者，促排卵治療前先應用達英-35（拜耳醫藥，德國）治療，待睪酮值恢復正常后再進行相應促排卵治療。

A 組患者于月經周期第3天開始，每晚口服克羅米芬（高特制藥，塞浦路斯）50mg，連用5d；復方玄駒膠囊（浙江施強制藥）的應用時間為月經第3天開始服用，每日3 次，每次3 粒，連用20d 為一療程。于月經第8 天、第10 天分別肌注尿促性素（HMG，煙臺北方制藥）150U，于第12天開始監測排卵，根據卵泡大小決定進一步用尿促性素的劑量，當一個優勢卵泡生長至≥18 mm 時，抽血查E2水平，并給予肌注絨促性素（HCG，麗珠制藥）6 000U，并指導患者性生活時間。肌注絨促性素后16d月經未來潮者抽血查β-HCG 與孕酮觀察妊娠與否。如果應用尿促性素600U 后卵泡直徑仍＜14mm，可考慮放棄本周期，給予肌注黃體酮（浙江仙琚制藥）使其來月經。一周期不成功，可調整藥量連續應用三個周期。

B組患者于月經周期第3天開始，每晚口服克羅米芬50mg，連用5d，于月經第12天開始監測排卵，當一個優勢卵泡生長至≥18mm 時，抽血查E2水平，并給予肌注絨促性素6 000 U，并指導患者性生活時間。肌注絨促性素后16d月經未來潮者抽血查β-HCG 與孕酮觀察妊娠與否。如果月經第21天仍無卵泡生長，給予肌注黃體酮促其月經來潮。一周期不成功，可調整藥量連續應用三個周期。

如果HCG 注射日查血E2＞2 000pmol／L，應停止注射HCG，防止發生卵巢過度刺激綜合征（OHSS）。

4.卵泡監測及妊娠判斷：（1）陰道B 超監測卵泡：兩組入選患者均在月經第12天開始進行陰道B超連續監測卵泡直至卵泡發育成熟、排出，同時在HCG 注射日監測子宮內膜厚度。卵泡大小是通過最大平面縱橫兩條徑線的平均值來表示。卵泡和子宮內膜的監測均由超聲醫師進行操作。（2）妊娠判斷：夫婦同房后的第2 天B 超監測卵泡是否排出，若排出，則于14d后檢測血HCG，若為陽性，則判斷為妊娠；停經40d 后，B 超檢測孕囊，確定臨床妊娠。

5.觀測指標：患者一般情況、激素水平、內膜厚度及促排卵治療結局。

6.統計方法：采用SPSS9.0統計軟件進行數據分析，計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

二、結果

1.一般情況：所有入選患者平均年齡（28.2±2.3）歲，平均不孕年限（3.2±1.8）年；原發性不孕56例，繼發性不孕6例。其中A 組平均年齡28.3歲，不孕年限平均3.2年；B 組平均年齡28.1歲，不孕年限平均3.2年。兩組患者的年齡、不孕年限及促排卵前的性激素水平方面均無統計學差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。

2.促排卵治療結局：A 組患者31人，促排卵治療78周期，有68周期排卵，周期排卵率87.2%，妊娠18人，妊娠率58.1%，HCG 注射日平均子宮內膜厚度12.3±1.2mm；B組患者31人，促排卵治療83周期，有57周期排卵，周期排卵率68.7%，妊娠9人，妊娠率29.0%，HCG 注射日平均子宮內膜厚度8.3±1.2mm。A 組HCG 日內膜厚度、周期排卵率及妊娠率均顯著高于B組（P＜0.05）（表2）。

表1 兩組患者促排卵前激素水平（±s）

表1 兩組患者促排卵前激素水平（±s）

注：LH：黃體生成素；PRL：泌乳素；E2：雌二醇；T：睪酮；P：孕酮

組 別 例數 FSH（U／L）LH（U／L）PRL（nmol／L）E2 T P（pmol／L）（nmol／L）（nmol／L）A 31 3.94±1.32 5.35±1.12 43.73±3.78 254.33±1 3.65 1.49±0.38 1.72±0.29.54 1.49±0.41 1.69±0.29 B 31 3.93±1.31 5.37±1.1 43.76±3.88 252.86±13

表2 兩組患者子宮內膜厚度、周期排卵率、妊娠率比較［（±s），n（%）］

表2 兩組患者子宮內膜厚度、周期排卵率、妊娠率比較［（±s），n（%）］

注：與B組比較，＊P＜0.05

組 別 例數 治療周期 內膜厚度（mm）排卵周期 臨床妊娠A 31 78 12.3±1.2＊ 68（87.2）＊ 18（58.1）＊B 31 83 8.3±1.2 57（68.7） 9（29.0）

3.中醫癥候改善情況：A 組31 例患者腎陽虛癥候群均得到改善，其中26例患者腎陽虛癥候群消失；B組患者中僅有9例腎陽虛癥候群得到改善，無一患者腎陽虛癥候群消失；兩組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。

三、討論

克羅米芬（CC）在化學結構上與己烯雌酚相近似，兼具弱雌激素和抗雌激素的作用，以后者為主。CC競爭性結合雌激素受體，使靶細胞對雌激素不敏感，從而解除雌激素對下丘腦的負反饋作用，下丘腦反應性釋放促性腺激素釋放激素（GnRH），進而使垂體釋放FSH、LH［3］。尿促性素含等劑量的FSH 和LH，FSH 在卵泡發生過程中對卵泡的募集和生長有增強的作用，刺激卵泡的生長和成熟，FSH 促進顆粒細胞內的芳香化酶的活性，使雄激素轉化為雌激素，增加雌激素的水平和促進子宮內膜增殖，可用于誘發排卵或超排卵。LH 主要刺激卵泡膜細胞產生雄激素，FSH、LH 協同作用，刺激卵泡內各種細胞的增殖和分化，刺激卵泡生長發育，并促進卵泡和卵母細胞的最后成熟、觸發排卵、促進黃體的形成和維持黃體的功能［3］。HCG 結構與LH相似，生物學功能相近，它可模仿LH 峰刺激排卵，形成黃體后亦能促進黃體功能。

CC的抗雌激素作用表現在抑制子宮內膜生長，不利于孕卵著床；使宮頸粘液粘稠，不利于精子穿透，從而影響妊娠［5］。本研究兩組子宮內膜的厚度與妊娠率明顯存在差異也證實了這一觀點。研究表明CC與尿促性素聯用可減輕CC 的抗雌激素副作用，并且減少了尿促性素的使用量，減輕促性腺激素對卵巢的過度刺激，避免卵巢過度刺激綜合征的發生［3］。

中醫認為腎主生殖，排卵障礙是腎-天葵-沖任之間協調失約，肝、脾、腎功能失調所致，其中腎虛為該病的病機［6］。腎精虧虛，卵子難以發育成熟。同樣，排卵亦有賴于腎陽鼓動，受精卵著床亦需要腎陽的溫煦，陽盛則暖，卵子得以著床受孕；反之，陽虛精虧，孕育無能。張敏等［7］研究表明：CC 促排卵導致子宮內膜容受性受損，其病理機制為“腎陽不足，寒凝血瘀”。

復方玄駒膠囊的成分為：大黑螞蟻、淫羊藿、枸杞子、蛇床子。大黑螞蟻具有扶正固本、補腎壯陽、祛瘀通絡之功效；淫羊藿具補腎壯陽、除濕之功效；蛇床子能溫腎壯陽兼有燥濕化痰之功效；枸杞子能補腎填精，益陰而興陽，兼防上藥溫燥之弊。復方玄駒膠囊具有溫腎、壯陽、益精、祛風濕之功效，有利于孕卵著床、生長。有研究表明復方玄駒膠囊與CC聯用可增加子宮內膜厚度［8］，提高妊娠率［8-9］。

多囊卵巢綜合征具體發病原因不清，可能是多因素引起的具有異質性的疾病。研究結果表明復方玄駒膠囊具有良好溫腎暖宮的作用［8］。應用于多囊卵巢綜合征腎陽虛患者可改善患者的腎陽虧虛體質，促使卵泡生長、排卵，提高子宮內膜容受性，有利受精卵著床發育［8］。作者在臨床工作中曾對4例多囊卵巢綜合征（腎陽虛型）不孕癥患者經達英-35將雄激素降至正常后單純給予復方玄駒膠囊口服亦獲得妊娠的良好治療效果。由此想到將復方玄駒膠囊與西醫促排卵藥物聯合應用。本研究結果表明，復方玄駒膠囊與尿促性素聯合CC應用于多囊卵巢綜合征排卵障礙的不孕癥患者中可以增加排卵率，增加子宮內膜厚度，提高妊娠率，起協同作用。

在本次研究中，由于對照組為單用CC，觀察組為CC＋尿促性素＋中藥，因此對于其中中藥是否真正發揮作用存在一定的疑惑。如果對照組為CC＋尿促性素，依然可以得出本文結論的話，那么科學性更強。擬于今后的研究中進行進一步深入的觀察，來客觀證明中藥在其中發揮的作用。

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