緩控釋技術(shù)的研究進(jìn)展

湯 潔 劉修樹 范高福 何曉麗 方麗波

（合肥職業(yè)技術(shù)學(xué)院生物系藥學(xué)教研室，安徽 巢湖 238000）

緩控釋制劑在臨床應(yīng)用廣泛，主要用于抑郁癥、高血壓、冠心病、糖尿病等疾病治療。對(duì)于長期服藥的慢性疾病患者，緩控釋制劑可減少服藥次數(shù)，避免口服后“峰谷”現(xiàn)象引發(fā)的不良反應(yīng)。目前開發(fā)緩控釋制劑已成熱點(diǎn)，本文就緩控釋制劑的制劑技術(shù)作一概述。

1 骨架型制劑

骨架型制劑研制的關(guān)鍵是控制藥物釋放速率，因制備工藝簡(jiǎn)單，以親水性凝膠骨架片研究居多。王震紅等[1]以羥丙甲基纖維素(HPMC)為骨架材料、枸櫞酸為致孔劑制備抗抑郁的鹽酸安非他酮緩釋骨架片。采用單因素考察及正交設(shè)計(jì)法研究HPMC 種類、用量、粒度及制片壓力等工藝因素對(duì)釋藥行為的影響。最優(yōu)處方以鹽酸安非他酮150 mg、粒徑為125μm 的HPMC K100M195mg、枸櫞酸25mg、硬脂酸鎂4 mg，制備鹽酸安非他酮12h 緩釋片。另有研究者將抗抑郁的文拉法辛用骨架材料HPMC 和甲基纖維素制成緩釋片，在pH=6.8 的磷酸鹽緩沖溶液中體外釋放效果良好[2]。陳麗等[3]將蘆丁與增溶劑十二烷基硫酸鈉混均后，加入含有殼聚糖和阿拉伯膠的粘合劑，濕法制粒壓制蘆丁殼聚糖緩釋片，釋藥曲線符合Higuchi 動(dòng)力學(xué)模型，8h 體外累積釋放度達(dá)到90.56%，緩釋作用明顯。王玉等[4]采用骨架緩控釋技術(shù)研制的復(fù)方阿司匹林/硫酸氫氯吡格雷雙層緩釋片，抗血小板聚集作用顯著增強(qiáng)，可降低胃腸道刺激。該研究考察HPMC 的種類和用量、穩(wěn)定劑等單因素對(duì)雙層緩釋片體外釋放度的影響。結(jié)果表明，100mg 的HPMC K15M 和3%的穩(wěn)定劑枸櫞酸制得的緩釋層阿司匹林在1～24h 內(nèi)緩釋效果良好；速釋層硫酸氫氯吡格雷在45min 內(nèi)藥物釋放達(dá)90%以上。有研究者采用熔融法制備降糖藥鹽酸二甲雙胍緩釋片[5]，是將45%的相對(duì)化學(xué)惰性蠟質(zhì)材料十八醇在60～65℃下熔化后，加入鹽酸二甲雙胍攪拌15min，冷卻后制粒，與硬脂酸鎂混合后壓片制得。二甲雙胍緩釋片體外釋放10h 符合Higuichi 方程；考察高濕試驗(yàn)、光照試驗(yàn)、加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)，結(jié)果表明該緩釋片的穩(wěn)定性良好，制劑工藝穩(wěn)定可靠。

2 滲透泵型制劑

滲透泵型制劑是以膜內(nèi)外的滲透壓差作為釋藥動(dòng)力，具有零級(jí)釋藥特征。短效硝苯地平口服后血壓波動(dòng)較大可能會(huì)引發(fā)冠心病。有研究者采用滲透泵控釋技術(shù)制備了硝苯地平雙層滲透泵控釋片[6]，對(duì)影響體外釋放度的因素進(jìn)行考察。結(jié)果表明，增加含藥層中PEO 相對(duì)分子量和提供不足的制片壓力，藥物釋放不完全；減小助推層中PEO 相對(duì)分子量和增加制片壓力，衣膜出現(xiàn)破裂現(xiàn)象。制得的滲透泵片在3～14h 內(nèi)零級(jí)特征明顯，平均釋藥量約為8%/h。

冠心病一般發(fā)病高峰期在凌晨4～6 點(diǎn)，考慮其時(shí)辰節(jié)律的特點(diǎn)，楊楚顥等[7]結(jié)合脈沖釋放技術(shù)研制了鹽酸曲美他嗪擇時(shí)滲透泵片。其方法為，用助懸劑PEON80，阻滯劑PVP-K90，助滲劑PEO 和PVPK30，促滲劑NaCl 制備雙層滲透泵片芯；對(duì)片芯用羥乙基纖維素50%乙醇液包阻滯層，再用醋酸纖維素和聚乙二醇4000 丙酮液二次包衣形成半透膜，最后激光打0.7mm 的釋藥孔。研究結(jié)果表明，含藥層聚氧乙烯種類、阻滯劑、助推層助滲劑、促滲劑及包衣增重是影響藥物體外釋放和釋藥時(shí)滯的主要因素。制得的擇時(shí)滲透泵片在體外延遲釋放時(shí)間為4h，4～18h 內(nèi)釋藥符合零級(jí)釋藥特征。又有研究者采用控釋和脈沖釋放技術(shù)制成復(fù)方丹參控釋型脈沖膠囊[8]，它由復(fù)方丹參泡騰性滲透泵片和脈沖片這兩部分按一定比例混合置于膠囊中制得。其方法是，泡騰性滲透泵片以促滲劑氯化鈉、甘露醇，阻滯劑HPMC 粉末直接壓成片芯，再用醋酸纖維素包衣構(gòu)成；脈沖片由藥物與輔料制成片芯，外包隔離層、溶脹層、控釋層構(gòu)成。藥物釋放研究表明，能夠產(chǎn)生4～5h的釋放阻滯，滲透泵片藥物12h 維持零級(jí)速率恒速釋藥。

3 胃內(nèi)滯留型制劑

胃漂浮片是利用藥片密度小于胃內(nèi)容物密度的原理，在胃中呈漂浮狀態(tài)的緩控釋制劑。為減少給藥次數(shù)、提高患者的依從性，馮俊海等[9]以海藻酸鈉、HPMCK15M、碳酸氫鈉等材料制備降糖藥馬來酸羅格列酮胃漂浮緩釋片。通過考察制片壓力、起泡劑和凝膠骨架材料對(duì)漂浮性能及藥物釋放速率的影響。結(jié)果表明，加大制片壓力，漂浮性能減弱；NaHCO3遇胃酸釋放的CO2大量聚集在凝膠層，將增強(qiáng)漂浮能力。增加HPMCK15M 和海藻酸鈉的濃度和制片壓力，藥物釋放速度都變緩。評(píng)價(jià)體外釋放特性，在人工胃液中可持續(xù)釋藥達(dá)6h 以上，符合Higuchi 方程。

4 結(jié)腸定位型制劑

結(jié)腸定位型制劑對(duì)于治療結(jié)腸部位疾病和輸送蛋白類藥物具有重要意義。鄭學(xué)芳等[10]選用牛血清蛋白（BSA）為模型藥物，研制了蛋白類藥物BSA 結(jié)腸靶向緩釋片。將親水性的果膠烷基化改造成疏水性辛基果膠后，采用濕法制粒壓片法制得BSA 緩釋片。體外釋放實(shí)驗(yàn)顯示，在pH7.8 的磷酸鹽緩沖液中緩釋片以100r·min-1的轉(zhuǎn)速測(cè)定24h累計(jì)釋放度達(dá)96%以上。

5 生物黏附型緩控釋制劑

生物黏附制劑是藥物借助高分子材料黏附于上皮黏膜細(xì)胞表面，延長作用靶部位的時(shí)間。口服卡托普利（Cap）普通片需日服3～4 次，易出現(xiàn)較大的峰谷濃度波動(dòng)，引發(fā)一些不良反應(yīng)。為此有研究者采用乳化分散技術(shù)將Cap 加入到殼聚糖醋酸明膠載體溶液中制備卡托普利/殼聚糖明膠網(wǎng)絡(luò)多聚物微球(Cap/CGNPMs)；再將Cap/CGNPMs 與生物粘附材料HPMC、填充劑混合后加入粘合劑制軟材，制粒，制備卡托普利生物粘附型緩釋膠囊(Cap/BSRCs)[11]。研究結(jié)果表明，Cap/CGNPMs 平均包封率為(45.21±3.97)%，載藥量為(9.18±0.64)%；Cap/BSRCs 具有良好的胃腸黏膜的粘附特性，在2h 和8h 內(nèi)體外釋放度分別為10%～20%和30%～40%，釋藥曲線符合Higuchi 動(dòng)力學(xué)模型。宋益民等[9]隨后建立高效液相色譜-紫外檢測(cè)法測(cè)定Cap 血藥濃度的方法，研究Cap/BSRCs 與市售Cap 普通片在大鼠體內(nèi)16h 的藥動(dòng)學(xué)特征表明差異具有顯著性，Cap 生物粘附型緩釋膠囊具有緩釋長效的作用。梁宇等[12]制備的三七總皂苷口腔黏附緩釋片，在人工唾液中測(cè)定的12h 累積釋放率為95.5%。該緩釋片中的HPMC 和乳糖用量均影響藥物釋放，HPMC用量與釋放度呈負(fù)相關(guān)，而與乳糖用量呈正相關(guān)。口腔黏膜的黏附力與HPMC 用量呈正相關(guān)。

6 展望

緩控釋制劑具有長效、血藥濃度平穩(wěn)、生物利用度高、不良反應(yīng)小、定位釋藥等特點(diǎn)，在臨床應(yīng)用中有著廣闊的前景。為了滿足臨床需求，從緩控釋制劑的基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)型到產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，這將是廣大藥學(xué)工作者的一項(xiàng)艱巨任務(wù)。

［1］王震紅，潘衛(wèi)三，楊星鋼，等.鹽酸安非他酮凝膠骨架緩釋片的制備[J].中國藥劑學(xué)雜志，2008，6(3)：77-83.

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［4］王玉，王東凱，張曉君，等.復(fù)方阿司匹林/硫酸氫氯吡格雷雙層緩釋片的制備[J].中國藥劑學(xué)雜志，2010，8(3)：81-88.

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［7］楊楚顥，劉輝，盧立等.鹽酸曲美他嗪擇時(shí)滲透泵片的制備及處方設(shè)計(jì)[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2014，34(8)：599-604.

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［10］鄭學(xué)芳，廉琪，楊華，等.結(jié)腸靶向牛血清蛋白緩釋片的研制和體外評(píng)價(jià)[J].中國藥學(xué)雜志，2011，46(1)：35-39.

［11］宋益民，陳西廣，唐學(xué)璽，等.卡托普利生物黏附型緩釋膠囊的制備及性能[J].中國海洋大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2006，36(3)：415-420.

［12］宋益民，于海鵬，周莉，等.卡托普利生物黏附型緩釋膠囊大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究[J]中國海洋大學(xué)學(xué)報(bào)：自然科學(xué)版，2010，40(4)：026-030.

［13］梁宇，韓吉，馮婉玉.三七總皂苷口腔黏附緩釋片的制備工藝研究[J].山西醫(yī)藥雜志，2011，40(2)：197-198.