高同型半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬化的關系及其臨床意義

祖 權 綜述，關立克 審校 (延邊大學附屬醫院心內科，吉林 延吉 133200)

許多研究已經證實，高同型半胱氨酸血癥是心腦血管疾病發病的獨立危險因子，其致病機制考慮與內皮功能損傷，脂質代謝異常，氧化應激，血管平滑肌異常增生及體內凝血纖溶平衡失調相關，近年來內皮祖細胞的促血管生成作用在改善缺血性心肌病遠期預后的研究成為新的熱點，有實驗證明高同型半胱氨酸能抑制內皮祖細胞的分化與遷移，明確高同型半胱氨酸血癥與動脈粥樣硬的關系，有助于我們對心腦血管疾病的控制及預防。

1 同型半胱氨酸與高同型半胱氨酸血癥

同型半胱氨酸(Hcmocy steine，Hcy)是蛋氨酸通過一系列的依賴腺苷蛋氨酸的轉甲基反應的中間產物，是一非蛋白構成型含硫氨基酸，與同型半胱氨酸代謝相關的胱硫醚－B－合成酶和5，10－亞甲基四氫葉酸還原酶的基因突變可導致酶活性下降，一些基本的微量營養物質，維生素B6、維生素B12及葉酸的攝入不足均可影響血漿同型半胱氨酸水平。高同型半胱氨酸血癥為同型半胱氨酸代謝異常的產物，因獲得性或遺傳因素使血漿中同型半胱氨酸濃度持續高于15 μmol/L，稱為高同型半管氨酸血癥。同型半胱氨酸與血管病變存在劑量依賴關系，為動靜脈血栓形成及動脈粥樣硬化的獨立危險因素，血漿同型半胱氨酸每升高3 μmol/L，卒中發生率增加19%，缺血性心臟病發生率增加11%［1］。

2 同型半胱氨酸與動脈粥樣硬化的關系

2.1 Hcy 與血管內皮損傷:冠狀動脈粥樣硬化早期存在血管內皮細胞損傷，炎癥細胞誘導黏附分子表達，促進大量白細胞聚集，其中包括單核細胞，損傷血管內皮和管壁，繼而炎性反應擴大，血管平滑肌細胞增殖、遷移。美國貝勒醫學院曾研究顯示，在硫醚－p－合成酶(cystatltionine 一p 一synthase，CBS)基因敲除的小鼠模型上證實血漿同型半胱氨酸水平升高能抑制eNOS 的活性，導致主動脈內皮功能的障礙。同時還在細胞模型上證實了同型半胱氨酸能顯著抑制內皮細胞的增殖［2］。由一氧化氮介導的內皮依賴性血管舒張功能在高同型半胱氨酸血癥時明顯受損［3］。另有實驗證明同型半胱氨酸削弱了細胞內谷胱甘肽過氧化物酶的濃度，使一氧化氮氧化作用增強，增強了細胞損傷效應［4］。Tsai［5］等認為同型半胱氨酸有促進氧化生成的作用，使血管內皮受損，繼而脂質堆積及血小板大量聚集形成粥樣硬化。早在1974 年就有人通過給狒狒靜脈注射Hcy 導致實驗動物內皮損傷。de Jong 等［6］通過對Hcy升高的外周動脈阻塞性疾病患者，檢測其內皮受損的標記蛋白，其血漿馮維爾布蘭德因子(VWF)有明顯升高的趨勢。進一步在體外證實了Hcy 對血管內皮細胞具有毒性作用。

2.2 Hcy 與氧化應激:半胱氨酸在體內的濃度遠高于Hcy 水平，作為同樣的含硫氨基酸，，雖然它也能產生活性氧物質，但并不引起內皮細胞損傷［7］，Hcy 通過影響細胞呼吸而產生氧化應激，其在自氧化的過程中能產生大量的活性氧，從而誘發血液中脂蛋白Hcy 的氧化應激反應，可致LDL 的氧化及斑塊的其他成分構成，在很大程度上解釋了Hcy 誘導的細胞膜脂質的過氧化損傷和抗NO 的血管舒張作用而致內皮功能損害［8－10］。

一氧化氮合酶、氧化產生的同型半胱氨酸硫內脂、一氧化氮通路、干擾細胞L－精氨酸、等多種途徑損傷細胞［11］。當內皮受損傷造成一氧化氮生成發生障礙時，因一氧化氮具有抗血漿同型半胱氨酸的作用，即促使了血漿同型半胱氨酸毒性的加強［12－13］。同型半胱氨酸具有明顯的超氧化作用，通過脂質過氧化引起內皮細胞損害，同型半胱氨酸的濃度與其誘發低密度脂蛋白體外氧化修飾的程度相關，同型半胱氨酸與低密度脂蛋白共同作用于動脈粥樣硬化的形成［14］。

2.3 Hcy 與血管平滑肌的作用:動物實驗發現Hcy 增加可使小鼠主動脈平滑肌細胞DNA 合成增加，同時Hcy 能通過對低密度脂蛋白(LDL)的自身氧化，產生氧化的LDL( OXLDL)，OX－LDL 還能促進血管平滑肌細胞(VSMC)的增殖，使靜止期的VSMC 進行分化增殖及合成，引起VSMC 分泌大量的纖維蛋白，同時抑制血管內皮細胞生長，纖維蛋白形成粥樣斑塊的纖維帽能使血管內膜中層增厚［15］血管壁的增厚影響血管最大擴張能力，從而使血管舒張功能下降［16］。

大量的實驗得出結論:同型半胱氨酸存在促血管平滑肌細胞增殖的作用，其增殖程度與同型半胱氨酸的作用時間及濃度呈正相關。血管平滑肌細胞過度增殖并游移到巨噬細胞的脂肪條紋中，轉變成泡沫細胞，且促使脂肪條紋進展為纖維脂肪病變，再發展為纖維斑塊，成為動脈粥樣硬化的形成基礎［17－18］。

2.4 HHcy 抑制血管再生:血管再生是受嚴格調控的病理條件下的血管生成，其意義與血管發育不同。首先，血管內皮細胞上生長因子受體被激活;其次，內皮細胞被活化釋放蛋白酶以進一步降解基底膜［19］。內皮細胞遷移然后繁衍形成周圍基質及萌芽狀機構，芽狀機構擴大形成環形，最后形成完整的血管腔。2009 年Andrew 實驗組證明鋪定蛋白A2 可介導血管外纖維蛋白溶解，HHcy 通過阻斷這一過程打破纖維蛋白穩態，并抑制了內皮細胞的遷移。有實驗證明Hcy 抑制小鼠主動脈環微血管生成，Hcy 可以減低肝細胞生長因子(HGF)的表達，從而抑制血管再生。其抑制程度與Hcy 濃度存在正相關，研究顯示［20］Hcy 抑制了內皮細胞參與的傷口愈合，其主要原理為激活了親代謝性谷氨酸鹽受體5 影響血管內皮，Hcy還可以通過抑制HGF 的合成與分泌從而抑制血管再生。

實驗采用內皮祖細胞進行細胞治療，進一步證明在心肌梗死后，內皮祖細胞在血管再生過程中起著作用，細胞治療已經成為為挽救心梗后患者心功能，并提高存活率的的方法，實驗同時證明在高同型半胱氨酸組中，心肌梗死后2 周及6 周的外周血來源內皮祖細胞比例明顯低于對照組，并且HHcy 直接抑制內皮祖細胞的分化與遷移，其抑制程度與濃度相關，以致心肌梗死后的血管再生受到抑制，從而增加了高同型半胱氨酸血癥小鼠的心梗死亡率［21］。

3 高同型半胱氨酸血癥的藥物治療

近年來大量研究顯示葉酸及維生素B 族的攝入可有效降低血漿中同型半胱氨酸的水平，其中單獨應用維生素B 對降低Hcy 水平效果不明顯，單獨應用葉酸可顯著降低Hcy 水平，聯合應用效果優于單獨應用［22］。葉酸通過有效減少同型半胱氨酸介導的超氧陰離子產生，從而減少氧化應激對腎臟的損傷，現徐希平等人研究的依那普利葉酸片作為全球唯一獲準治療同型半胱氨酸血癥升高的藥物已取得良好臨床療效。

也有研究表明阿托伐他?。?3］可以降低血漿中Hcy 水平，人參皂苷［24］及通心絡［25］可以減輕HHcy 對血管內皮的損傷，對HHcy 所致的血管病變起到防治作用。?；撬幔?6］作為Hcy生物效應拮抗劑是Hcy 終末代謝產物之一，?；撬峥上抡{血漿蛋氨酸水平，抑制同型半胱氨酸水平升高。有實驗提示減肥手術后甜菜堿缺乏可能是導致其高同型半胱氨酸血癥的主要原因。Steenge 等實驗發現甜菜堿對降低空腹Hcy 升高效果較葉酸差，但作為再甲基化途徑中的甲基抗體，在蛋氨酸負荷后其降低血漿Hcy 效果優于葉酸［27］。異黃酮可以抑制Hcy所致的細胞毒性、凋亡、DNA 損傷、內質網應激及神經毒性作用，損傷和神經毒性作用，對Hcy 損傷血管內皮細胞具有顯著保護作用［28］。中藥健脾化痰方( 黨參、蒼術、天竺黃、煮半夏、黃芪、皂刺、山楂、膽南星、絞股藍、荷葉)已被證明可有效降血漿Hcy 濃度［29］，基因突變及遺傳代謝酶的缺陷是HHcy 產生的重要機制之一，基因治療是最根本及有效的治療［30］。

目前，維生素B12、葉酸、維生素B6、甜菜堿是治療HHcy常見的治療措施，中藥和基因治療方法也逐步被大家所認知，利用內源性Hcy 拮抗劑、異黃酮及阿托伐他汀防治Hcy 也已取得初步成效，HHcy 與許多疾病密切相關，從臨床意義上講，降低血漿Hcy 水平可緩解HHcy 導致的組織器官病變損傷，從而為相關疾病的防治提供新策略。

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