阿爾茲海默病的Aβ 蛋白病理新探索

張 燕，陳 洪，于 偉 (吉林省腫瘤醫院，吉林 長春 130012)

阿爾茲海默病(Alzheimer's diserse，AD)是一組病因未明的原發性退行性腦變性疾病多起病于老年期，潛隱起病，秉承緩慢且不可逆，臨床上以智能損害為主。AD 的病因復雜多樣，據歐美國家醫學統計60 歲以上人群中AD 患病率為5%～10%，85 歲以上人群患病率20%～50%，而且以女性患者為主。

1 Aβ 蛋白在阿爾茲海默病(Alzheimer's diserse，AD)中的作用

女性阿爾茲海默病患者老年斑是典型的斑塊，它以淀粉樣物質為中心，周圍為嗜銀的神經元軸突和樹突，淀粉樣物質的主要成分是β－淀粉樣蛋白(β－amyloid pro－tein，Aβ)。Aβ 是β 淀粉樣蛋白前體蛋白(amyloidβ－protein precursor，APP)的酶解產物，由細胞分泌至細胞外。Aβ 存在于新皮層、海馬、視丘、杏仁核、Meynert 基底核、腦橋及延髓等結構中。Aβ 在細胞基質聚集后具有很強的細胞毒性，Aβ 附近可見大量膠質細胞增生和激活的小膠質細胞等免疫炎性反應，是女性AD 患者腦內SP 周圍神經元變性和死亡的主要原因。

2 Aβ 神經毒性假說

2.1 Aβ 級聯假說(amyloid cascade hypothesis):1992 年，Hardy 和Higgins 提出了“Aβ 級聯假說”，該假說認為:Aβ 在大腦皮層異常聚集和沉淀，發生復雜的級聯變化，是AD 發病的最主要原因。正常情況下，Aβ 的產生和降解是平衡的，但當出現APP 基因突變或者降解Aβ 的酶功能異常時，Aβ 產生和清除之間的平衡就會被打破，引起Aβ 在大腦皮層的異常沉淀。沉淀的Aβ 纖維具有神經毒性，可引起連串的復雜反應，包括突觸的變化、tau 蛋白磷酸化、遞質丟失、神經膠質增生和炎性反應等，這些反應可以導致一系列病理損傷，如:斑塊的形成、神經原纖維纏結，從而造成神經元的變性和功能障礙，甚至死亡，最終導致AD 的發生［1－4］。

2.2 Aβ 神經毒性假說研究的病理危害

2.2.1 Aβ 打破鈣平衡和產生氧自由基:Aβ 確切毒性機制與細胞內鈣失衡有關，增加細胞內鈣水平，本質上又加強Aβ 產生和釋放，Aβ(25－35)加于培養的PC12 細胞后能激發快速、濃度依賴性的胞外鈣內流，而產生對PC12 細胞的毒性。Aβ 作用于海馬腦片導致時間依賴型神經細胞損傷，并伴有活性氧自由基產生，導致中樞神經系統功能退行性紊亂。

2.2.2 Aβ 增強谷氨酸毒性:近年來，氨基酸的興奮性神經毒性作用越來越受到重視，谷氨酸是椎體細胞的神經遞質，在中樞神經系統功能中起著重要作用，參與神經元的興奮性突觸傳遞，調節腦腦多種形式的學習和記憶等。Aβ 能夠使培養神經元更易受到來自興奮性氨基酸的損傷。干擾細胞內鈣平衡，Aβ 的神經毒素在谷氨酸或者NMDA 存在時會大大加強，使用全細胞電壓鉗技術研究Aβ 對AMPA 和NMDA 受體介導谷氨酸興奮性突觸后電流的影響后發現:Aβ(1－40)能逐漸增強NMDA 受體介導的突觸電流，這表明Aβ 在突觸后位點能夠與NMDA 受體發生相互作用。興奮性氨基酸能夠誘導氧自由基形成，而氧化應激會進一步增加神經元對于谷氨酸的敏感度。

3 Aβ 寡聚體假說

3.1 Aβ 寡聚體假說(Aβoligomer hypothesis，Aβ－derived diffusible ligands hy－pothesis，ADDLS):Aβ 以單體的形成產生后，很快聚集成多聚體復合物，這些復合物包括從低分子量的二聚體(dimer)、三聚體(trimer)到高分子量的原纖維(protofibrils)和纖維(fibrils)［5－9］。加州大學LaFerLa 實驗室用三聯轉基因鼠(APP、tau 及PS－1)觀察了神經元內Aβ 聚合的過程，4 月齡小鼠神經元內出現明顯可檢測到的可溶性、非聚合太的Aβ，6 個月時在海馬等區域可見到寡聚合體形成。1 年后Aβ 寡聚合物從細胞內轉移到細胞外，APP/PS－1 轉基因小鼠中細胞內Aβ 的積累也早于神經元死亡。

3.2 Aβ 寡聚體假說研究的病理危害

3.2.1 抑制蛋白酶體(proteasome inhibition):免疫電鏡結果顯示Aβ42定位在AD 患者腦組織MVBs(被認為是晚期內涵體，Late endosomes)的外層膜，在APP/PS－1 轉基因小鼠腦組織神經元，聚集的非纖維化Aβ42定位在MVBs，且含Aβ 的MVBs 通常定位在細胞體的核周圍區域。聚集在MVB 的Aβ通過抑制泛素－蛋白酶體系統干擾MVB 分選［10－12］。總之神經元胞體聚集的寡聚體具有病理作用，因為蛋白酶體的損傷導致tau 蛋白的堆積。

3.2.2 干擾神經元保護性的信號通路和細胞的應激反應:Querfurth 實驗室的數據表明，絲氨酸蘇氨酸蛋白激酶B(serine/threonine protein kinase B，Akt)在腦組織中高度表達，并在神經元生存中起重要作用［13－15］。在包括ALS、亨廷頓舞蹈癥、精神分裂癥等大腦疾病中，細胞內Aβ 損害磷脂酰胺肌醇－3(PI3K)－Akt 通路，活化的Akt 能抑制tau 激酶GSK－3β，在原代培養的皮層神經元，誘導細胞內Aβ42表達可降低Akt的磷酸化活化，激活GSK－3β 及導致細胞死亡。總之，在AD早期，細胞內Aβ 的毒性作用可能部分通過阻止Akt 激活，從而削弱細胞的應激反應，偏離正常的細胞信號通路。

4 展望

Aβ 自身的代謝紊亂，沉積形成非纖維化的斑塊，可以誘發神經細胞凋亡，并引起炎性反應，以及促進神經纖維纏結的形成，這些都能加重AD 病情過程。隨著國內外專家學者對女性阿爾茲海默病的Aβ 蛋白病理新探索，新的藥物研究將會更快的出現于臨床實踐，阿爾茲海默病患者的病情必將得到極大地緩解。

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