光動力療法(PDT)治療特發性脈絡膜新生血管疾病的臨床進展研究

李奇蒙，石磊

中國醫科大學附屬盛京醫院眼科，遼寧沈陽 10004

特發性脈絡膜新生血管疾病(CNV，Choroidal neovascularization)指的是黃斑區出現病理改變，脈絡膜新生血管反復出血并滲出，引發視物變形，但是病因卻無法完全明確[1-2]。特發性脈絡膜新生血管（idiopathic choroidal neovascularizatio，簡稱特發性CNV），主要特征為局限于黃斑區鼓勵的滲出性脈絡膜病變，常伴有CNV 與初學，發生漿液性或/和出血性色素上皮脫離或/和神經感覺層脫離。病因尚不明確，大多數學者認為非特異性炎癥為主要病因。該病主要的病理改變為脈絡膜肉芽腫性炎癥，伴發新生血管。來自脈絡膜的視網膜下新生血管是本病發生、發展的主要因素。由于脈絡膜的炎癥損害了脈絡膜毛細血管層-Bruch 膜-RPE復合體所形成脈絡膜和視網膜之間的屏障，引起視網膜漿液性脫離，導致CNV 進入RPE 下或神經感覺層下，新生血管出血，滲出，繼而發生瘢痕化，造成中心視力的永久性損害。脈絡膜新生血管的形成很容易造成黃斑部損傷，這也是導致患者中心視力發生不可逆性喪失的重要原因[3]。該文主要圍繞光動力療法在特發性脈絡膜新生血管疾病中的應用及其臨床進展展開分析，以下進行詳細分析。

1 光動力療法治療特發性脈絡膜新生血管的作用機理

光動力療法主要通過靜脈注射方式將光敏藥物（Vertiporfin）注入到特發性脈絡膜新生血管疾病患者體內，光敏藥物與脈絡膜新生血管之間的親和力較高，會在脈絡膜新生血管的局部聚集起來，之后利用低強度激光對病變部位進行照射以此激活光敏藥物，促進局部反應的發生，進而讓使脈絡膜新生血管被凝固、壞死[4-5]。光動力治療可以在多種中心凹下的脈絡膜新生血管疾病患者中得到應用，但與此同時也存在一定的問題，如治療價格昂貴、重復治療率高、短期內患者的視力會下降并且長期療效的穩定性不夠高等。

光動力療法治療特發性脈絡膜新生血管疾病患者出現復發情況的原因目前并不完全清楚。但是臨床上有研究顯示，光動力療法的應用會可引發脈絡膜血流灌注不足問題，增加體內多種因子的表達并產生氧自由基，進而對新生血管的生長造成刺激。另外，也有研究表明：光動力療法的應用會產生急性炎癥反應，具體包括白細胞介素6（IL-6）、細胞黏附分子（ICAM-1）表達的增加以及白細胞的浸入[6-7]。以上情況的存在導致了脈絡膜新生血管的復發以及重復治療。

2 光動力療法治療脈絡膜新生血管臨床療效的認可情況

對于光動力療法在特發性脈絡膜新生血管臨床治療中的應用目前已經得到國內外醫學界的廣泛認可，所開展的相關研究也比較多。比如“PDT 治療老年黃斑變性（簡稱TAP 研究）、維替泊芬治療輕微典型性脈絡膜新生血管(簡稱VIM 研究)、維替泊芬光動力療法(簡稱VIP 研究)、維替泊芬治療隱匿性脈絡膜新生血管(簡稱VIO 研究)”等。其中“TAP 研究”的5年結果證實[8-9]，光動力療法在伴典型性為主型脈絡膜新生血管年齡相關性黃斑變性患者中療效最為顯著，并且病灶大小對于治療效果以及預后起到決定性作用，患者5年隨訪時間內的視力始終穩定。

“VIP 研究”證實，在24 個月的隨訪期內，PDT 可在24 個月內顯著降低隱匿型脈絡膜新生血管年齡相關性黃斑變性患者出現嚴重視力下降問題的幾率，并且對于面積或視力不超過65 字符以及病變損害面積不超過4 個標準視盤的患者，療效更好[10]。該研究同時還顯示，光動力療法可以維持病理性近視繼發脈絡膜新生血管患者36 個月時間內的視覺質量并促進患者視力的恢復，抑制疾病的進展。以上研究證實光動力療法治療脈絡膜新生血管疾病具有較好效果，臨床指導意義顯著。

3 光動力療法聯合藥物治療脈絡膜新生血管的進展

由于光動力療法的應用會引發一定的副作用，因此臨床應用受到限制。為了不斷降低光動力療法相關并發癥的發生率以及復發率，目前臨床開始將其與藥物聯合應用，出現了“三重療法”以及“四重療法”等。

Semkova[11]研究顯示PDT 治療CNV 是利用特殊的光敏劑(維替泊芬) 選擇性的與CNV 的內皮細胞表面的低密度脂蛋白受體結合, 當用一種非熱能激光照射靶部位, 產生光化學反應導致血管閉塞, 新生血管膜萎縮,從而達到治療目的。盡管PDT 的引入使目前的治療效果有了明顯改善，TIP 及YIP 研究組表明PDT僅可以降低CNV 患者嚴重視力下降的風險并而不是提高視力。國內外許多研究表明，抗VEGF 藥物的應用可有效的提高CNV患者的視力，而其長期應用的安全性和療效尚有待觀察[12]，有關聯合治療的很多臨床研究正在進行之中且結論不一，況且玻璃體腔注射類固醇激素或抗VEGF 藥物會增加眼壓升高、 白內障進展、視網膜色素9 皮撕裂( RRPE )、視網膜脫離( RD)、眼內炎的風險。因此，光動力療法仍是我國現在及幾年之內CNV 患者的治療方法的選擇之一。

李英隆等[13]研究以強化PDT 治療組與TAP 標準PDT 治療組對比發現，平均視力在治療后3 周、2 個月、3 個月時統計學有差異，這表明強化PDT 治療法視力預后可能優于TAP 標準PDT治療，其兩組視力變化對比在2 個月時明顯，說明其視力提高快于TAP 標準PDT 治療組，但在3 個月時視力增加減少，并有并有回復的趨勢，這可能是由于PDT 只封閉新生血管,沒有消除引起新生血管的病因, 治療后可使鄰近的脈絡膜毛細血管和視網膜色素上皮損傷以及局部的血管內皮細胞生長因子及炎癥因子表達增加[有關。治療3 個月時研究組PDT 治療方法組中的視力穩定或提高者達90% ，對照組中視力穩定者達60%。與Russell等[14]的研究報道僅接受維替泊芬PDT 治療的患者中有67%視力喪失小于15 個視標的結果類似。兩組CNV 的病灶高度在治療后2 個月和3 個月時對比，差異有統計學意義。這表明強化小光斑照射PDT 治療可以在短期內提高視力，縮小CNV 病灶。熒光素造影顯示在治療后3 個月兩組的CNV 滲漏情況差異無統計學意義。Dayani 等[15]研究表明V-PDT 能暫時封閉CNV 1～4 周,到12 周時部分患者有脈絡膜血管再灌注和增生, 但繼續使用PDT仍有明顯效果,因此維持長期效果需要多次重復治療。

“三重療法”指的是聯合應用光動力療法、糖皮質激素玻璃體腔注藥以及抗VEGF 對特發性脈絡膜新生血管患者進行治療，“四重療法”則是在“三重療法”的基礎上加上應用玻璃體切除術，以此提高藥物的滲透性并增加玻璃體注藥的容積。但由于“四重療法”中所應用的玻璃體切除手術會對患者造成較大的損傷，因此臨床應用也受到較大限制，三重療法因此得到更加廣泛的應用，取得了不錯效果。

“三重療法”的作用機制為：光動力療法可以特異性封閉脈絡膜新生血管，但是會誘導VEGF 及其它炎性因子的釋放，聯合應用糖皮質激素以及抗VEGF 可以通過取長補短來發揮協同作用，其中糖皮質激素的抗炎作用較強，可以減輕炎癥早期的水腫和滲出，避免發生吞噬反應、白細胞浸潤以及滲漏，降低血管通透性，抑制炎癥后期纖維母細胞以及毛細血管增生問題的出現，最終抑制新生血管[13]。抗VEGF 可以阻止VEGF 與特異性受體之間的結合，升高血管通透性，促進新生血管的萎縮，避免其再生。“三重療法”的應用減少了光動力的治療次數，療程得以縮短，臨床治療費用更低，副作用大幅減少，患者的視覺功能可以更好恢復[15]。一項臨床“三重療法”[14]研究使用光動力療法、抗VEGF 藥物聯合地塞米松對特發性脈絡膜新生血管疾病患者進行治療，共收集104例病例，隨訪時間在40 周左右，大部分僅進行一次“三重療法”，5例患者接受2~3 次“三重療法”，18例患者進行過一次眼內bevacizumab 注射，效果較好，均未出現明顯不良反應，視網膜厚度平均值下降182 μg，視力平均提高1.8 行。由此可知光動力療法聯合藥物治療可有效降低治療重復率。張煒[16]等使用“三重療法”對30例濕性老年黃斑變性患者進行治療，方法為光動力療法后玻璃體腔內注射800 μg 地塞米松，1 周以及7 周后分別玻璃體腔內注射1.25 mg bevacizumab，12 個月后對患者進行眼底熒光素血管造影以及相干光斷層掃描，隨訪結果表明“三重療法”可以有效保護患者視力和黃斑解剖結構，應用效果顯著。

4 結語

光動力療法在臨床上的應用已經長達10年，雖然其有著一定的局限性，但在脈絡膜新生血管治療治療中的效果已經得到廣泛認可，成為不可替代的治療手段，并且相關研究正在不斷深入，以期降低脈絡膜新生血管的復發率，提高其經濟性的同時更好地可以抑制患者的病變發展，延長疾病的控制時間。“三重療法”以及“四重療法”的出現讓特發性脈絡膜新生血管的治療效果得到強化，相信在相關研究人員的不斷努力之下，特發性脈絡膜新生血管的光動力療法會獲得進一步發展。

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