月經周期對異丙酚麻醉半數有效劑量的影響及機制研究

張高等

[摘要] 目的 探討月經周期對異丙酚麻醉半數有效劑量的影響及機制。 方法 選擇2012年1月～2014年12月間在我院行腹腔鏡手術的72例婦產科患者，根據其血清孕酮水平的不同分為卵泡期組和黃體期組，每組36例。以目標靶濃度控制輸注（TCI）技術經靜脈靶控輸注異丙酚實施麻醉誘導，起始血漿濃度設為2.0 mg/L，達到預期血漿靶濃度后每30秒遞增0.5 mg/L，直至患者意識消失，藥代動力學模型采用Marsh模型。記錄意識消失時（T1）、BIS降至50時（T2）、患者蘇醒時（T3）三個時間點的BIS、平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、異丙酚血藥濃度以及半數有效劑量（ED50），并測定其激素水平。 結果 兩組患者在各時間點MAP、HR及BIS值的差異均無統計學意義（P>0.05），黃體期組患者的異丙酚血漿濃度在T1、T2兩個時間點均低于卵泡期組，差異有統計學意義（P<0.05），黃體期組BIS達到50時異丙酚所需的誘導用量較卵泡期組少（P<0.05）；兩組間蘇醒濃度無明顯差異（P>0.05），而與卵泡期組蘇醒時間相比，黃體期組患者蘇醒時間明顯縮短（P<0.05）。 結論 月經周期可影響異丙酚的鎮靜效應，全麻誘導時黃體期患者的異丙酚半數有效劑量明顯減少，蘇醒時間縮短，可能與孕酮水平有關。

[關鍵詞] 月經周期；異丙酚；麻醉半數有效劑量

[中圖分類號] R614 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-9701（2015）22-0012-04

Research on the effects and mechanism of menstrual cycle for median effective dose of propofol anesthesia

ZHANG Gao1 FU Feng2

1.Department of Obstetrics and Gynecology， Ningbo City People's Liberation Army 113 Hospital in Zhejiang Province， Ningbo 315000， China；2.the Affilliated Obstetrics and Gynecology Hospital of Medicine College in Zhejiang University， Hangzhou 310000， China

[Abstract] Objective To explore the effects and mechanism of menstrual cycle for median effective dose of propofol anesthesia. Methods The clinical data of 72 patients undergoing gynaecological laparoscopy in the hospital during Jan 2012 to Dec 2014 were divided into follicular group and luteal group according to different serum progesterone level，each group had 36 patients. Anesthesia was first induced with target controlled infusion system of propofol using Marsh pharmacokinetic model at an initial target plasma concentration of 2.0 mg/L followed by increments of 0.5 mg/L per 30 s until loss of consciousness. BIS，MAP，HR，plasma concentration of propofol，and the total induction dose of propofol were recorded at T1（loss of eyelash reflex），T2（the value of BIS below 50）and T3（recovery of anesthesia）. At the same time hormone levels were determined. Results There was no statistical diference in MAP，HR， and BIS at each time point （P>0.05）.In the luteal group，the total induction dose of propofol when BIS reduced to 50 were significantly lower than those in the follicular group（P<0.05）. There was no obvious difference in awakening concentration between the two groups（P>0.05）. The emergence time of the patients in luteal group was significantly shorter than that in follicular group（P<0.05）. Conclusion Menstrual cycle can affect the sedative effect of propofol in patients.The ED50 of propofol for general anesthesia induction is reduced significantly in luteal group， the emergence time is significantly shorter， may be affected by the levels of progesterone.

[Key words] Menstrual cycle；Propofol；Median effective of anesthesia

近年來，隨著醫學技術的相關發展，越來越多的研究報道發現臨床手術麻醉時性別對其藥代動力學和藥效學方面有著一定的影響。與男性患者相比，女性患者的異丙酚鎮靜效應有所降低，蘇醒也較快；在年輕女性與絕經期女性之間比較這種差異更加明顯，從而使得麻醉醫師認為性激素水平可能會影響女性患者的麻醉效果。女性激素水平在不同的月經周期會呈現出周期性的變化，本研究依據測定患者的血清孕酮水平的不同來進行分組研究。國內相關研究表明[1]，孕酮及其代謝產物與麻醉鎮靜相關。異丙酚是一種弱酸性水性乳劑，具有起效快、作用時間短的特點，而且鎮靜遺忘作用強，蘇醒快且完全，術后認知功能影響較低、惡心和嘔吐等并發癥發生率低，是目前最常用的全身靜脈麻醉藥物之一[2，3]。本研究通過對在我院行腹腔鏡婦科手術的72例女性患者異丙酚麻醉誘導，比較不同月經周期的兩組患者之間的異丙酚麻醉半數有效劑量（ED50）的差異，分析女性激素水平對以異丙酚為基礎的全身麻醉的影響并探討其可能的機制，為臨床實踐提供一定的參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2012年1月～2014年12月間在我院行腹腔鏡手術的72例婦產科患者，排除妊娠、對研究藥物有不良反應、合并有器質性系統疾病以及月經周期嚴重紊亂。年齡22～43歲，平均（34.1±2.5）歲，ASA分級Ⅰ～Ⅱ級。由于月經周期由卵泡生長發育的速度及質量決定，具有個體差異。因此，本研究依據測定患者的血清孕酮水平的不同分為黃體期組與卵泡期組，每組36例。所有患者均已簽署知情同意書，而且兩組患者除孕酮濃度存在顯著差異外，在年齡、體重指數、手術時間等指標比較無顯著性差異（P>0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般情況比較（x±s）

1.2 方法

兩組患者術前常規禁食，并均不術前用藥。醫護人員在患者進入手術室前半小時抽取其3 mL靜脈血，并收集在抗凝標準樣品收集試管當中，置于2℃～8℃冰箱中保存，用于檢測患者的激素水平。入室后監測患者的MAP、HR以及腦電雙頻譜指數（BIS）。藥代動力學采用Marsh模型，以目標靶濃度控制輸注（TCI）技術經靜脈靶控輸注異丙酚實施麻醉誘導，以血漿異丙酚濃度為目標濃度，經靜脈靶控輸注異丙酚進行麻醉誘導，起始血漿濃度設為2.0 mg/L，達到預期血漿靶濃度后每30 s遞增0.5 mg/L，直至患者意識消失，并調整TCI泵使BIS維持在40～60。手術結束前約5 min停用異丙酚。

1.3觀察指標

所有患者均于術前檢測女性激素水平。手術過程中記錄患者意識消失時（T1）、BIS降至50時（T2）、患者蘇醒時（T3）三個時間點患者的基本生命體征以及相關手術指標，如平均動脈壓（MAP）、心率（HR）、半數有效劑量（ED50）、BIS降至50時麻醉誘導所需的異丙酚總用量以及TCI泵上顯示的異丙酚血藥濃度；患者蘇醒時間等。蘇醒時間是指從異丙酚停止輸注到患者清醒的時間。半數有效劑量則采用序貫法，由于濃度-效應曲線為對稱的“s”形，曲線斜率受濃度改變的影響較大，只要藥物濃度略有變化就能夠引起相應效應十分明顯的變化，因此臨床上往往通過采用較少的量便能夠得到十分準確的ED50[4]。

1.4 統計學處理

所有數據輸入SPSS16.0軟件進行處理分析，計數資料用百分數表示，采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差表示，采用t檢驗；不同時點比較采用單因素方差分析，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組各時間點血藥濃度比較

通過記錄兩組患者各個時間點TCI泵顯示的血藥濃度，發現在T1以及T2兩個時間點時，黃體期患者血藥濃度明顯低于卵泡期患者，差異有統計學意義（P<0.05），但兩組患者在蘇醒時的血藥濃度無明顯差異（P>0.05）。見表2。

表2 兩組各時間點血藥濃度的比較（x±s）

2.2 兩組患者不同時間點MAP、HR、BIS比較

隨著麻醉誘導的不斷進行，兩組患者的MAP、HR及BIS值均呈現出相同的變化趨勢，先有所降低在患者蘇醒時又恢復正常水平，然而兩組患者在相同時間點的MAP、HR及BIS值比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表3。

2.3 兩組患者BIS達到50用藥量及術后蘇醒時間比較

麻醉誘導過程中當BIS達到50時，黃體期組患者異丙酚總用量明顯低于卵泡期組患者，差異有統計學意義（P<0.05）。而且在蘇醒時間方面，黃體期組患者明顯較卵泡期組短，差異有統計學意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者BIS達到50用藥量及術后蘇醒時間比較（x±s）

2.4 兩組患者誘導全麻至LOC時異丙酚的半數有效劑量（ED50）比較

黃體期組與卵泡期組運用序貫法獲得異丙酚的ED50分別為3.53 μg/mg及3.86 μg/mg，黃體期明顯低于卵泡期，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

表5 兩組患者誘導全麻至LOC時異丙酚半數有效劑量（ED50）比較

（μg/mg）

3 討論

眾所周知，麻醉是指臨床麻醉醫師通過注射麻醉藥物，使得患者的中樞神經系統受到不規則地下行性抑制。其主要組成部分包括鎮靜、鎮痛和肌肉松弛[5]。其中鎮靜即意識消失，是全身麻醉的一個重要目的。臨床操作過程中要求鎮靜深度必須維持在適當的水平，如果過深會使患者的中樞神經系統受到過度抑制，出現呼吸系統和循環系統的不良反應，對患者預后造成嚴重影響[6]；而鎮靜過淺則會使患者的應激反應加劇。異丙酚是一種臨床常用的快速強效新型全身麻醉藥物[7]，主要通過增強抑制性神經遞質從而降低中樞興奮性[8]。麻醉醫師在外科手術麻醉中常通過使用BIS，來幫助其準確掌握和評估患者的情況[9]。故本研究選擇BIS作為監測和描述異丙酚鎮靜深度的主要指標。

女性激素水平周期性的變化很復雜，其與藥代動力學以及藥物效能之間是否有聯系一直是臨床麻醉醫師所關注的熱點問題之一。有研究顯示卵巢激素水平對中樞神經系統功能有著一定的影響。與男性患者相比，女性患者在麻醉過程中對全麻意識消失的藥物濃度要求高而且蘇醒時間短，提示性激素在其中發揮了一定作用[10]。雌激素、孕激素、黃體生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）是內源性的女性激素，也是女性主要的激素，主要由卵巢分泌，正常的女性激素水平隨著月經周期呈現出周期性的變化[11]。在本研究中兩組患者達到相同麻醉鎮靜深度時，卵泡期患者誘導所需要的異丙酚血藥濃度以及總用量都明顯多于黃體期患者，由此作者認為女性患者月經周期導致的激素波動變化對麻醉效果有一定的影響。黃體期異丙酚用量的減少可能與卵巢激素，特別是孕激素水平對中樞神經系統的鎮靜作用有關。兩組患者一般情況差異無統計學意義，只是黃體期組的孕酮含量顯著大于卵泡期組，說明異丙酚血藥濃度的差異是因為孕酮含量不同而不同，也就是提示孕酮可影響患者異丙酚的鎮靜效應，表現為卵泡期鎮靜效應低于黃體期。孕酮是卵巢分泌、具有生物活性的主要孕激素。它可以改變中樞神經細胞元的興奮性，不但對大腦產生有鎮靜和催眠的作用，還減少吸入麻醉藥物和靜脈麻醉藥的用量，大劑量時可產生麻醉效應。有研究[12]發現，高孕酮水平可減少患者吸入麻醉藥的最低肺泡有效濃度。本研究對兩組患者的蘇醒時間對比研究發現黃體期組的患者蘇醒時間明顯少于卵泡期組患者，由此推斷它與孕酮水平有著負相關。現在又有研究認為四氫孕酮有雙向作用機制，即在低濃度時產生焦慮；而在較高濃度時產生鎮靜的作用。女性黃體期時血漿中四氫孕酮的濃度較高，從而產生一定得鎮靜作用[13]。目前，研究顯示黃體期女性體內孕酮（P）含量明顯升高，而P具有鎮靜作用[14]。動物實驗也觀察到孕激素及其代謝物具有麻醉效應[15]。本研究結果表明，卵泡期組患者意識消失時及BIS值降至50時的異丙酚血漿靶濃度均高于黃體期組，提示麻醉誘導時卵泡期異丙酚用量高于黃體期。

綜上所述，卵巢周期可影響異丙酚的鎮靜效應，表現為卵泡期鎮靜效應低于黃體期。因此臨床麻醉中對不同生理周期女性患者的異丙酚用量應適當調整。

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（收稿日期：2015-03-24）