多發性內分泌腺瘤病2A型中嗜鉻細胞瘤的診治

羅鵬等

[摘要] 目的 通過分析2A型多發性內分泌腺瘤（MEN2A）的臨床特點和治療方法，提高對MEN2A的認識水平。方法 回顧性分析我院2008～2015年收治的4例2A 型多發性內分泌腺瘤患者資料，分析臨床治療方法和效果。結果 4例均行嗜鉻細胞瘤切除，3 例行甲狀腺根治術，術后4例患者的MEN2A型癥狀均消失。 結論 手術是治療該病的唯一方法，當嗜鉻細胞瘤與甲狀腺髓樣癌同時存在時，應先盡快切除嗜鉻細胞瘤。腹腔鏡嗜鉻細胞瘤切除術是治療MEN2A中嗜鉻細胞瘤的理想方法，該病易復發，再次手術難度大，但仍可行腹腔鏡下原入路嗜鉻細胞瘤切除術。

[關鍵詞] 多發性內分泌腺瘤??；嗜鉻細胞瘤；甲狀腺髓樣癌

[中圖分類號] R736 [文獻標識碼] B [文章編號] 1673-9701（2015）22-0089-03

The treatment of pheochromocytoma in multiple endocrine neoplasia type ⅡA

LUO Peng LIU Dan YAN Wei CHEN Shan LIU Yuexin

Department of Urology， Beijing Tongren Hospital of Capital Medical University， Beijing 100730， China

[Abstract] Objective To improve the acknowledge of multiple endocrine neoplasia type ⅡA （MEN ⅡA） by analyzing the clinical characteristics and treatments of MENIIA. Methods We reviewed the clinical data from 4 cases of MENⅡA hospitalized from year 2008 to 2015. The clinical treatments and outcomes were analyzed. Results All 4 cases were underwent laparoscopic pheochromocytoma resection. 3 cases were underwent radical thyroidectomy. The MENⅡA symptoms of all 4 cases were disappeared postoperation. Conclusion Surgical procedure is the only treatment for this disease. When pheochromocytoma and medullary thyroid carcinoma are coincidence，pheochromocytoma resection is suggested as soon as possible. Laparoscopic pheochromocytoma resection is the ideal method for pheochromocytoma in the MEN IIA. This disease has a high relapse rate and reoperation is difficult. But it is still feasible to do repeatedly laparoscopic pheochromocytoma resection by the original approach.

[Key words] Multiple endocrine neoplasia； Pheochromocytoma； Medullary thyroid carcinoma

多發性內分泌腺瘤2A型（MEN2A）主要是指同一患者同時或先后發生甲狀腺髓樣癌、腎上腺嗜鉻細胞瘤和甲狀旁腺增生或腺瘤。一般來說甲狀腺髓樣癌發生于100%的MEN2A患者，而約50%的MEN2A患者發生嗜鉻細胞瘤[1]，但由于MEN2A是一種常染色體顯性遺傳性疾病，發病與RET原癌基因突變有關，RET的突變有多種方式，因此腎上腺嗜鉻細胞瘤的臨床特點、發病情況也可能因不同的突變方式而不同[2]，現介紹對于MEN2A型多發性內分泌腺瘤中嗜鉻細胞瘤臨床診治分析。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008～2015年我科共收治的4例MEN2A患者，其中女3例，男1例，嗜鉻細胞瘤的診斷平均年齡37歲。分析4例患者的高血壓特點、24 h尿VMA、血兒茶酚胺、尿兒茶酚胺及腎上腺B超、CT結果、嗜鉻細胞瘤患病情況、治療方法及與甲狀腺髓樣癌相關的簡要情況。

1.2 檢測方法

①采用放射免疫法測定24 h尿VMA診斷患病情況，正常值為0～68.6 μmmol/24 h尿。②血兒茶酚胺測定，血漿去甲腎上腺素正常值約為0.3～2.8 nmol/L（15～475 pg/mL），腎上腺素正常值約為170～520 pmol/L（30～95 pg/mL）[3]。③B超檢查、CT、MRI等檢查，B超主要為腎上腺區的占位。CT平掃表現為：圓形或橢圓形、邊界清晰、有完整包膜的腫塊，密度均勻或不均勻，因腫物一般較大，故常有中央壞死液化而呈厚壁囊性表現。增強掃描可見明顯、快速地增強，排空緩慢。MEN2A 的MRI 表現為：嗜鉻細胞瘤為圓形或橢圓形、邊界清晰、有完整包膜，信號均勻或不均勻。T2W1 呈明顯高信號，高于脂肪的信號強度。T1W1 信號稍低于或類似于肝臟信號強度[4]。對于甲狀腺及甲狀旁腺相關腫瘤，超聲診斷定位效果明顯較CT顯著[5]。

2 結果

2.1 高血壓情況

4例患者均有高血壓，其中1例（25%）為持續性高血壓，3例（75%）為陣發性發作高血壓，血壓最高者達200/120 mmHg，陣發性高血壓者發作時均伴有不同程度的頭痛、面色蒼白、心悸、大汗淋漓等癥狀。

2.2 尿24 h VMA結果

1例持續性高血壓及3例陣發性高血壓者24 h尿VMA均升高，平均（100.3±10.8）μmmol/24 h（正常0～68.6 μmmol/24 h），其中2例陣發性高血壓者高血壓發作時尿VMA/Cr比值明顯升高，分別為8.1及10.1（正常≤4）。

2.3 血兒茶酚胺測定

4例患者入院時檢測均正常，2例陣發性高血壓者高血壓發作時血漿去甲腎上腺素值為20.3 nmol/L、17.9 nmol/L，正常值約為0.3～2.8 nmol/L（15～475 pg/mL）。腎上腺素值為700.8 pmol/L、600.3 pmol/L，腎上腺素正常值約為170～520 pmol/L（30～95 pg/mL）。4例患者電解質、血尿皮質醇、臥位及立位醛固酮、腎素、血管緊張素均正常。

2.4 嗜鉻細胞瘤腫瘤特點

本研究4例MEN2A患者既往有嗜鉻細胞瘤手術史，3例為單側手術，1例為雙側腎上腺術，4例病例結果均示腎上腺嗜鉻細胞瘤。4例患者均為復發，復發率達100%，腎上腺B超及CT顯示，1例（25%）為雙側腎上腺嗜鉻細胞瘤復發，3例（75%）為單側腎上腺嗜鉻細胞瘤復發，腫瘤大小直徑1.2～5.6 cm，術后病理結果均為腎上腺嗜鉻細胞瘤。

2.5 甲狀腺髓樣癌相關情況

本研究4例MEN2A患者均有既往甲狀腺根治術史，且手術時間皆早于第一次腎上腺手術時間，術后病理示甲狀腺髓樣癌?，F3例患者CT檢查示甲狀腺結節，血降鈣素值為700.3 ng/L、501.2 ng/L、432.9 ng/L（正常值：<300 ng/L），本次腎上腺手術治療后轉頭頸外科手術，病理示甲狀腺髓樣癌。

2.6 甲狀旁腺相關情況

本研究4例MEN2A患者甲狀旁腺相關檢查未見異常。

2.7 治療方法

4例患者均用哌唑嗪控制血壓2周，哌唑嗪用量在30～60 mg/d，1例患者用哌唑嗪后血壓控制不佳加用氨氯地平控制血壓，哌唑嗪使用超過14 d左右，血壓控制在<130/80 mm Hg，心率<80次/min時行手術治療，4例患者均經后腹膜腹腔鏡入路，切除單側腎上腺腫瘤3例，切除雙側腎上腺腫瘤1例。腫瘤大小不一，臨床病理分析均為嗜鉻細胞瘤。術中血壓波動不大，術后血壓平穩，未發生腎上腺危象。術后轉頭頸外科甲狀腺根治術3 例。

2.8 術后情況及隨訪

術后4例患者的原發癥狀均消失，血壓恢復正常。1例術后 VMA檢查仍較高，其余3例未見異常。4例患者術后均行一定量的激素治療。術后隨訪半年未見腫瘤復發。

3 討論

MEN 2A型中嗜鉻細胞瘤可發生在任何年齡，以40～60歲多見，72%～82%發生在單側腎上腺，3%～11%發生在雙側腎上腺，9%～19%在腎上腺外，其中惡性嗜鉻細胞瘤占7%～15%[6]，本組4例患者單側腎上腺嗜鉻細胞瘤3例（75%），雙側1例（25%）。MEN 2A型又稱Sipple 綜合征，是一種家族傾向明顯的常染色體顯性遺傳疾病，幾乎所有MEN 2A型均有RET原癌基因的突變[7]。該病復發率高，國外統計約60%患者復發，本組4例患者均為嗜鉻細胞瘤術后復發，復發率為100%。4例患者均為甲狀腺髓樣癌根治術后，復發3例，復發率為75%。

MEN 2A型的診斷主要依賴于臨床表現、實驗室檢查及影像學檢查。該組4例患者均有高血壓病，1例（25%）為持續性高血壓，3例（75%）為陣發性發作高血壓，住院期間陣發性高血壓者發作時均伴有不同程度的頭痛、面色蒼白、心悸、大汗淋漓等癥狀。24 h尿VMA 仍是臨床上診斷嗜鉻細胞瘤最主要的一項生化指標。本組4例患者全部行24 h尿VMA 檢查，4例（100%）均明顯升高異常。血兒茶酚胺測定敏感性不高，4例入院時均正常，不能提示患者嗜鉻細胞瘤，2例患者陣發性高血壓者高血壓發作時血兒茶酚胺異常增高，為患者嗜鉻細胞瘤提供證據，所以24 h尿VMA是臨床上診斷嗜鉻細胞瘤最主要的指標。作為甲狀腺髓樣癌敏感性和特異性的腫瘤標志物，降鈣素水平明顯升高是本病的一個重要特點和標志，本組3例甲狀腺髓樣癌復發患者均提示血降鈣素值異常（100%），所以降鈣素的測定對早期診斷及監測腫瘤復發轉移有重要價值[8]。B超、CT檢查主要用于定位，可了解甲狀腺髓樣癌及嗜鉻細胞瘤的部位、大小、數目、與鄰近器官的關系及有無淋巴結轉移[9]。基因診斷是診斷MEN 2A型可靠的方法[10]，但由于條件限制，本組4例患者未行基因診斷。

當前手術治療方法被認為是治療2A型多發性內分泌腺瘤疾病的唯一方法，國外研究證實甲狀腺髓樣癌發病早于嗜鉻細胞瘤[11]，本組4例患者甲狀腺髓樣癌發病均早于嗜鉻細胞瘤。針對同時存在嗜鉻細胞瘤和甲狀腺髓樣癌的患者，在治療中需要先采取切除嗜鉻細胞瘤手術，以免出現高血壓危象等并發癥。本組3例復發患者先行腎上腺手術，再行甲狀腺手術，手術中血壓波動均不大。近年來隨著腹腔鏡手術的興起，腹腔鏡手術成為嗜鉻細胞瘤的理想手術方式，手術入路可以為經腹及經腰（后腹膜）兩種入路[12]，對于二次手術患者，由于術后手術空間粘連嚴重，可以考慮更換手術入路。本組4例患者均為腎上腺嗜鉻細胞瘤術后復發，但手術仍為原入路進入，術中4例患者均可見腹膜后間隙粘連嚴重，對分離造成一定難度，需仔細分離，經驗是清理腹膜外脂肪，需仔細辨別腎周筋膜及后腹膜返折，從膈下至腎臟中下極縱行切開腎周筋膜，于腎上極內上方的腎周脂肪與筋膜間向膈下方分離找到腎上腺后，在膈下腎周筋膜內整塊游離包含腎上腺和腎上極的腎周脂肪，如腎周脂肪較多可先清理腎上極周圍脂肪，如粘連過于嚴重可不必過于追求解剖層次，可以緊貼腎組織分離腎上級。然后從下側緣輕輕提起腎上腺周圍結締組織，銳性分離腎上極和腎上腺之間的間隙，進一步分離腎上腺內側緣，左側在腎上腺下極，右側在腎上腺內側尋找中央靜脈，鈦夾三重處理血管。術中優先處理腎上腺中央靜脈，在處理中央靜脈或游離腫瘤時應提醒麻醉師注意血壓，防止血壓大幅波動及低血壓休克的發生。本組4例患者均采用此法較好地切除腎上腺腫瘤，1例患者腫瘤較大，注意緊貼腫瘤表面切除腫瘤，減少腫瘤殘留。對4例患者治療后總結，說明原入路手術操作有一定困難，但仍可進行，對于嗜鉻細胞瘤在10 cm以下經腹腔鏡手術效果均較好，表明腹腔鏡手術是此類患者安全有效、損傷最小的手術方式。無論是經開腹手術或經腹腔鏡下手術切除MEN2A患者的嗜鉻細胞瘤，術前均應用哌唑嗪術前準備[13]，本組4例患者均用哌唑嗪控制血壓達14 d后手術，術中無一例出現血壓的大幅波動，保證手術的成功，并且術后對于腎上腺組織切除較多患者需進行激素替代治療，本組4例患者術后均進行一定量的激素治療，其中對于1例雙側腎上腺嗜鉻細胞瘤患者，術后給予激素量較大，4例患者均未發生腎上腺危象。但考慮可能發生腎上腺功能減退及Add-son綜合征危象，目前仍建議行單側腎上腺切除或保留腎上腺皮質的腎上腺切除術[14]。常規嗜鉻細胞瘤術后2周再行甲狀腺髓樣癌根治術，因甲狀腺髓樣癌對131I內放射治療無效，外科手術是治療首選方案，本組3例患者均于10～14 d后行手術治療甲狀腺髓樣癌。

綜上，MEN2A 型患者的臨床表現因組合的腫瘤不同而異。當各腺體癥狀間隔數年出現時，易造成診斷上的分隔，需臨床醫生對本病引起高度警惕，以便早期診斷[15]。MEN2A 型確診后，應盡快治療引起癥狀的腺瘤。手術切除是根本的治療措施，但術后復發率高，二次手術難度較大，注意手術方式選擇，腹腔鏡是理想手術方式。本病治療后隨訪十分重要，對MEN 2A 型的家族成員，也應定期體檢，除B超及CT檢查外，必要時也可做基因檢測。

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（收稿日期：2015-05-04）