新藥誘導后自體干細胞移植鞏固治療對不同危險度骨髓瘤患者的作用探討*

周　莉　莉曾添美　奚　昊　傅衛軍　杜　鵑　張春陽　姜　華　侯　健

·論著·

新藥誘導后自體干細胞移植鞏固治療對不同危險度骨髓瘤患者的作用探討*

周莉莉曾添美奚昊傅衛軍杜鵑張春陽姜華侯健

目的：探討自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）作為新藥誘導后的鞏固治療對不同危險分層骨髓瘤患者的無進展生存時間（progression-free survival，PFS）及總生存時間（overall survival，OS）的影響。方法：回顧性分析2006年8月至2011年7月在本科行自體干細胞移植鞏固治療的67例多發性骨髓瘤患者，根據ISS分期及FISH檢測結果為基礎的最新IMWG預后標準分為高危組17例，中危組24例，低危組26例。另選取同時期67例接受化療作為鞏固治療的骨髓瘤患者進行年齡、危險分層配對，比較移植組與化療組的PFS和OS差異。所有患者前期均接受硼替佐米和/或沙利度胺為主的誘導治療。結果：所有患者誘導治療后均達到部分緩解（partial remissive disease，PR）以上療效，移植組與化療組vs.接近完全緩解率（nCR/CR）差異無統計學意義（44.8%vs.37.3%，P=0.380）。鞏固治療后，高、中、低危移植組患者中位nCR/CR率分別由47.1%，37.5%，50.0%增加為62.9%，62.5%，61.5%。高危患者移植鞏固后中位PFS（30.5個月vs.11.2月，P＜0.001）和OS（85.5 vs.34個月，P=0.015）均明顯延長；中危移植組和化療組中位PFS和OS無統計學差異（P＞0.05）；低危移植組患者與化療組相比，中位PFS延長（34.8 vs.17.6個月，P=0.012），OS差異無統計學意義（P＞0.05）。結論：在硼替佐米和/或沙利度胺為基礎的新藥誘導治療后，高危骨髓瘤患者更能從自體造血干細胞移植鞏固治療中獲益，進而延長生存。

多發性骨髓瘤自體造血干細胞移植細胞遺傳學

Correspondence to:Jian HOU;E-mail:houjian@medmail.com.cn

Department of Hematology,Myeloma&Lymphoma Center,Changzheng Hospital of the Second Military Medical University,Shanghai,China

This work was supported by grants from the National Natural Science Foundation of China(No.81172248 and 81001050)and the Yangtze River Delta Project of Tackling Key Problems of Shanghai Municipal Science and Technology Commission(No.12495810500)

1　材料與方法

1.1研究對象

回顧性分析2006年8月至2011年7月在第二軍醫大學長征醫院血液科接受自體造血干細胞移植的67例多發性骨髓瘤患者。按照IMWG最新預后標準：高危：ISS分期Ⅱ～Ⅲ期，伴有t（4；14）易位或/ 17p13缺失；中危：ISSⅡ～Ⅲ，無不良預后FISH，或ISSⅠ期伴有t（4；14）或17p13缺失；低危：ISSⅠ/Ⅱ不伴不良FISH［4］。按年齡、性別及危險分層進行配對，年齡選擇與配對病例相差5歲以內，病例數及性別按1:1配對。共納入67例化療鞏固患者作為對照，移植組和化療組分別包括高危患者17例，中危患者24例，低危患者26例。所有患者前期均接受4～6個療程硼替佐米和/或沙利度胺為基礎的誘導治療，且療效均在PR（部分緩解）及以上。兩組患者在年齡、性別、疾病分型、最佳療效及危險分層上均差異無統計學意義，具體臨床資料見表1。

表1　不同危險度患者一般情況比較Table 1　General conditions of patients in autologous stem cell transplantation and chemotherapy groups with different risks

1.2誘導方案及療效評估

根據患者經濟水平及一般狀態，選擇以硼替佐米和/或沙利度胺為主的聯合化療方案，主要方案包括：PAD（硼替佐米1.75 mg/d d1，4，8，11，阿霉素10 mg d1～4，地塞米松20 mg d1～4，8，11），TAD（沙利度胺75～150 mg/日，阿霉素10 mg d1～4，地塞米松20 mg d1～4），根據不良反應適度調整方案及劑量。各組誘導治療及最佳療效均差異無統計學意義（P＞0.05）。每兩個療程按IMWG標準評估療效［5］。

1.3熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測

FISH檢測包含17p-、13q-、1q21+、t（4；14）、t （11；14）、t（14；16）在內的遺傳學異常。留取MM患者治療前骨髓20 mL，提取單個核細胞，采用免疫磁珠分選CD138陽性細胞。利用離心涂片機將分選細胞涂片，IgH探針、D13S319探針、P53探針及1q21探針購自北京金菩嘉公司，t（11；14）探針、t（4；14）探針、t（14；16）探針購自美國Vysis公司。雜交后在熒光顯微鏡下觀察計數。參考值確立采用10例非血液系統疾病患者骨髓標本，范圍設定為正常骨髓標本所觀察到異常細胞數占總細胞數比例的均值±3個標準差（分界值=X±3S）。

1.4研究終點

無進展生存期（progression-free survival，PFS）及總生存期（overall survival，OS）。其中無進展生存期定義為鞏固治療開始至疾病進展或死亡的時間［5］。

1.5統計學方法

采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析，多組均值比較采用方差分析，兩組間率的比較采用χ2檢驗，多組率的比較R×C表卡方檢驗，生存分析采用Kaplan-Meier法。P＜0.05為具有顯著性差異。

2　結果

2.1新藥誘導后移植組和化療組最佳療效比較

移植組及化療組共134例患者，均接受4～6個療程的以硼替佐米和/或沙利度胺為基礎的誘導治療，誘導后均達到PR及以上療效，總nCR/CR為38.1%（51/134）。鞏固治療前，移植組及化療組患者總體的年齡、性別、誘導治療、IgA型比例及最佳療效均無顯著差異，nCR/CR率分別為移植組37.3%，化療組47.8%（P=0.380）。不同危險分層亞組之間最佳療效差異無統計學意義（表1）。

2.2鞏固治療后不同危險分層移植組與化療組最佳療效比較

移植組中，12例治療前療效評估PR/VGPR的患者，經過ASCT鞏固治療后進一步達到nCR/CR，總體nCR/ CR率由誘導后的44.8%進一步升為65.6%。亞組分析顯示，高危組nCR/CR率由移植前的47.1%增至移植后的62.9%，中危組由37.5%增至62.5%，低危組由50.0%增為61.5%，不同危險分層的移植患者最佳療效均在鞏固治療后獲得進一步提高，而化療組鞏固治療前后最佳療效則差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.3鞏固治療后移植組及化療組患者生存比較

中位隨訪30.6個月，移植組與化療組相比，患者總體PFS（32.4個月vs.15.1個月，P＜0.001）及OS（58.8個月vs.42.1個月，P=0.009）明顯延長。亞組分析進一步顯示，高危移植組患者比高危化療組患者中位PFS（30.5個月vs.11.2個月，P＜0.001）及OS（85.5個月vs.34.0個月，P=0.015）均明顯延長（圖1）；中危移植組患者與中危化療組患者中位PFS（25.7個月vs.15.1個月，P=0.05）和OS（54.0個月vs.42.1個月，P= 0.932）差異無統計學意義（圖2）；低危移植組患者與化療組患者相比，中位PFS（34.8個月vs.17.6個月，P= 0.012）延長，而OS無顯著性差異（P=0.069，圖3）。

圖1　高危移植組與化療組PFS及OS比較Figure 1　Progression-free survival and overall survival of high-risk patients in autologous stem cell transplantation and chemotherapy groups

圖2　中危移植組與化療組PFS及OS比較Figure 2　Progression-free survival and overall survival of intermediate-risk patients in autologous stem cell transplantation and chemotherapy groups

圖3　低危移植組與化療組PFS及OS比較Figure 3　Progression-free survival and overall survival of low-risk patients in autologous stem cell transplantation and chemotherapy groups

3　討論

自體干細胞移植（ASCT）是年輕多發性骨髓瘤患者的一線治療，全球多個臨床隨機對照試驗已經證實，ASCT能改善患者生存，延長PFS［5］。近年來，隨著遺傳學分層對預后及治療的指導，以及新藥在臨床的廣泛應用，MM患者的生存獲得極大改善，包括ASCT在內的傳統治療方案組合有了新的選擇，新藥誘導后序貫ASCT的多項臨床研究提示CR率為33%～61%，3年PFS為50～69個月，3年OS可達72～85個月［6-11］。從TT1到TT3研究的最新隨訪結果均表明：加入新藥的誘導及維持在以ASCT為鞏固的MM患者中有更高的CR率，并顯著延長PFS及OS［12］，因此目前聯合化療后的ASCT仍為MM治療的最佳策略。

但是在不適合移植的MM患者中，新藥誘導序貫新藥鞏固的研究也顯示了相似的CR率及生存優勢。Palumbo等［13］報道了在不適合移植的老年患者中，MP聯合反應停的治療（MPT）能使兩年PFS達43%，3年OS也達50%。一篇綜合6項隨機對照試驗的Meta分析結果表明：較之MP方案，MPT方案更能使患者生存獲益（HR=0.83，95%CI為0.73～0.94），P=0.004），中位OS可延長約6.6個月，中位PFS可延長約5.4個月［14］。新藥治療在不適合移植的患者中的生存優勢促使我們思考即使在適合移植的患者中，ASCT是否仍然對所有患者均有益。

隨著對MM細胞遺傳學認識的深入，目前對患者預后的評估不再僅僅依賴于ISS分期。Mayo中心的mSMART預后評估系統［14］基于蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑的廣泛應用而建立，具有臨床指導意義。IMWG對2 637例大樣本臨床MM患者的研究中應用了最新預后分層體系：高危：ISS分期Ⅱ～Ⅲ期，伴有t （4；14）易位或/17p13缺失；中危：ISSⅡ～Ⅲ，無不良預后FISH，或ISSⅠ期伴有t（4；14）或17p13缺失；低危：ISSⅠ/Ⅱ不伴不良FISH［4］。結果不同危險分層患者的中位OS具有顯著性差異，分別為高危組2年，中危組7年，低危組＞10年，該危險分層對預后具有良好的提示作用［15-18］。

本研究基于IMWG最新的預后分層，比較硼替佐米及沙利度胺誘導后，ASCT對不同危險分層MM患者生存的作用。研究結果表明，在以硼替佐米和沙利度胺為主的方案誘導后，ASCT可延長低危MM患者PFS，但對OS無顯著影響；同樣，在中危患者，ASCT 對PFS和OS的改善無明顯優勢；而在高危患者中，ASCT組比化療組患者的PFS延長近20個月，OS也有顯著改善，盡管隨訪時間還較短，已經顯示出不同危險分層患者獲益不同，高危MM患者可從ASCT中獲益更多，能夠改善長期生存和預后。該研究進一步證實MM是一種異質性腫瘤，早期更精細的分子及遺傳學分層對于臨床治療選擇，尤其是新藥誘導治療后鞏固方案的選擇具有重要的意義。對于ISS分期Ⅰ期不伴有FISH高危結果的患者，可以選擇以新藥為基礎的治療，ASCT可不作為一線治療，而更多地考慮在疾病進展或復發時進行。而對于ISS分期Ⅱ/Ⅲ期并伴有FISH高危的患者，應在誘導緩解后盡快行ASCT鞏固，以提高PFS及OS。本研究表明，高危患者從ASCT鞏固治療中獲益最多，未來需要建立前瞻性、大樣本的研究，并延長隨訪時間來進一步驗證。

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（2014-10-30收稿）

（2014-12-30修回）

（編輯：楊紅欣）

周莉莉專業方向為骨髓瘤、淋巴瘤等疾病的診斷與治療。

E-mail：silencelily@163.com

Benefit of autologous stem cell transplantation in multiple myeloma patients at different risks after bortezomib-and/or thalidomide-based induction therapies

Lili ZHOU,Tianmei ZENG,Hao XI,Weijun FU,Juan DU,Chunyang ZHANG,Hua JIANG,Jian HOU

Objective:To evaluate the benefit of autologous stem cell transplantation(ASCT)as a consolidation therapy in the survival of multiple myeloma(MM)patients at different risks.Methods:A total of 67 MM patients who received ASCT as consolidation therapy between August 2006 and July 2011 were enrolled in the retrospective study.The cases were divided into three risk groups on the basis of the International Staging System and fluorescence in situ hybridization.Another 67 patients who accepted consolidation chemotherapy at the same period were selected as case-paired controls matched in terms of age,sex,optimal response after induction, and risk stratifications.All the patients received bortezomib-and/or thalidomide-based induction therapies.Results:No statistical differences in non-complete remission(nCR)/complete remission(CR)rate were observed between the ASCT and chemotherapy groups (44.8%vs.37.3%,P=0.380)after the induction therapy.The progression-free survival(PFS)was longer in the ASCT group than in the chemotherapy group(32.4 months vs.15.1 months,P<0.001).The overall survival(OS)was longer in the ASCT group than in the chemotherapy group(58.8 months vs.42.1 months,P=0.009).both the PFS(median:30.5 months vs.11.2 months,P<0.001)and the OS (median:85.5 months vs.34 months,P=0.015)rates were significantly prolonged in the high-risk subgroup after ASCT.In the intermediate-risk subgroup,neither PFS nor OS showed any significance after ASCT(P>0.05).In the low-risk subgroup,only PFS was extended(median:34.8 months vs.17.6 months,P=0.012)after ASCT,without significant improvements in the OS(P>0.05).Conclusion: The MM patients obtained cytogenetic high-risk benefits mostly fromASCT consolidation after inductions based on novel agents.

multiple myeloma,autologous hematopoietic stem cell transplantation,cytogenetics多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種惡性漿細胞克隆增殖性疾病［1-2］。大劑量化療聯合自體造血干細胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）顯著改善了MM的臨床療效，已經成為65歲以下無移植禁忌患者的一線標準治療。近年來，隨著對MM分子機制及遺傳學預后分層的認識不斷深入，以蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑為代表的新藥在臨床廣泛應用，MM患者的生存得到了極大改善，甚至被認為有望成為“可治愈的疾病”［3］。然而，新藥時代ASCT對不同遺傳學分層的患者是否作用相同，目前尚不明確。本文擬對新藥誘導后ASCT作為鞏固治療的67例MM患者進行回顧性病例對照研究，探討其對不同遺傳學分層患者生存的作用。

10.3969/j.issn.1000-8179.20142173

第二軍醫大學長征醫院血液科全軍骨髓瘤與淋巴瘤疾病中心（上海市200003）

*本文課題受國家自然科學基金（編號：81172248&.81001050）和上海市科委長三角科技攻關課題（編號：12495810500）資助

侯健houjian@medmail.com.cn