基因編輯與我們的未來

蘇夜陽

若有一天，醫(yī)生告訴你孩子發(fā)展的起跑線不在上哪家幼兒園，甚至不在胎教，而在于你和你的伴侶如何編輯你們的受精卵遺傳物質(zhì)，你會作何想？你覺得這會是一個好主意嗎？你會有什么擔心嗎？

一篇論文，點燃全球生命科學界的激烈討論和國內(nèi)外媒體的高度關注，于我國學者來說，或許還是第一次。

這篇由中山大學黃軍就等學者發(fā)表的論文，題為《CRISPR-Cas9介導的基因編輯在人類三原核胚胎中的應用》，于4月18日發(fā)表在開放存取期刊《蛋白和細胞》上。后者由我國高等教育出版社、中國科學院北京生命科學研究院、中國生物物理學會創(chuàng)刊于2010年。文章在線發(fā)表后第四天，科學界最有影響力的期刊之一《自然》的新聞組以《中國科學家遺傳改造人類胚胎》為題深入報道了此篇文章的發(fā)表及意義。緊接著，包括《紐約時報》、《華盛頓郵報》、《英國獨立報》、《連線雜志》等都撰文關注此事。國內(nèi)較受歡迎的科學類微信公眾號《賽先生》也率先發(fā)表評論文章，加入了這場國際討論。

科學家是不是應該將CRISPR技術(shù)用于人類生殖細胞改造？這個問題是爭論的焦點。各方從技術(shù)成熟度、安全性、有效性，以及人類生殖細胞改造對人類未來及人類社會可能產(chǎn)生的影響等角度，擺出了不同觀點，給出了不同答案。

然而，參與此番討論的大多是以科學家、倫理學家、基金會、雜志社等為代表的業(yè)內(nèi)專家。筆者撰文則是想邀請讀者一同參與此番熱鬧而嚴肅的討論。因為將CRISPR技術(shù)用于人類生殖細胞遺傳信息改造，影響的將是我們每一個意欲繁衍后代的個體。作為技術(shù)的潛在使用者，普通人也需要關心：我們愿意科學家們發(fā)展這一技術(shù)嗎？誰來監(jiān)管其使用情況呢？有一天，我們會不會被它綁架而不得不用這一技術(shù)呢？對這些問題，上述專家和我們一樣，都沒有非黑即白的回答，也無力代替社會作答。反之，作為社會成員，對這些問題的思考和參與討論，不僅關乎我們及后代的切身利益，也是一份沉甸甸的責任。

基因手術(shù)刀

在討論這篇學術(shù)文章何以引爆全球討論之前，讓我們簡單回顧一下CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)的原理及其應用前景。

CRISPR-Cas系統(tǒng)是科學家近年發(fā)現(xiàn)并得到迅速推廣和應用的基因剪輯系統(tǒng)。CRISPR-Cas復合體最早在細菌中發(fā)現(xiàn)。當噬菌體DNA等入侵細菌后，CRISPR-Cas系統(tǒng)會檢測外來DNA并自我合成一段與外來DNA互補的spacer序列加入CRISPR間區(qū)序列，用于對外來DNA定位、切割，消滅入侵者。

證實這一機制后，科學家很快想到運用CRISPR-Cas定向切割DNA的能力，把它設計成為DNA編輯工具，對宿主DNA進行編輯、改造。科學家對目前研究比較透徹的Cas9蛋白進行改造，制作可以進入真核細胞細胞核的CRISPR-Cas9載體。

近年來，高通量測序技術(shù)幫助科學家讀出了許多生物的基因組信息，有了CRISPR-Cas9這把基因編輯手術(shù)刀和合成生物學技術(shù)，科學家們可以人工合成與所感興趣的DNA序列互補的spacer序列，加到CRISPR-Cas9系統(tǒng)中，定向剪切真核細胞DNA。剪切后，科學家可以通過觀察被剪切序列如何影響細胞功能，研究被剪切DNA序列的作用;還可以引入新的DNA序列，代替被剪切的DNA，更新遺傳信息、引入新功能。

編輯工作不僅可以在單個細胞中深入研究細胞發(fā)育機制，也可以在干細胞系、動植物中開展，設計用于藥物篩選的細胞株、臨床前研究的動物模型、改良動植物性狀等。因此，在基礎研究、藥物研發(fā)、臨床研究、現(xiàn)代農(nóng)業(yè)、環(huán)境保護等方面都有廣闊的應用前景。

在臨床研究領域，基因編輯技術(shù)是基因治療的關鍵技術(shù)之一。基因治療——消除“壞”基因，甚至用“好”基因代替“壞”基因——是科學家長期努力的方向。盡管基因“好”、“壞”并不是科學的說法，但在遺傳疾病的研究中，已發(fā)現(xiàn)上千種由單基因變異引發(fā)的疾病，常見的復雜疾病也多受遺傳因素影響。雖然對遺傳因素和環(huán)境因素在疾病發(fā)生、發(fā)展及治療過程中的相互作用的研究仍處起步階段，但改變疾病的遺傳因素是遺傳病治療的一個明確方向。在CRISPR-Cas9技術(shù)出現(xiàn)之前，科學家已發(fā)展了鋅指核酸酶（ZFN）、轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應物核酸酶（TALEN）等技術(shù)用于基因治療的研究。CRISPR-Cas9為科學家提供了另一簡便、高效的基因編輯工具，自2013年證實可應用于人類細胞編輯，即被寄予厚望。

中國科學家做了什么？

中山大學生命科學大學院的黃軍就副教授及其團隊在人類胚胎細胞中使用CRISPR-Cas9嘗試對地中海貧血基因進行剪切與替換。這是首次發(fā)表的利用CRISPR-Cas9技術(shù)對人類胚胎細胞進行基因編輯的文章。與以往在細胞或細胞系中進行編輯的研究工作不同，本次研究使用了人類胚胎。

這個胚胎可以被看做是“理論上的胚胎”，因為它由兩個精子與卵子結(jié)合生成三原核胚胎，發(fā)育過程受多染色體影響，無法正常發(fā)育。這個技術(shù)未來應用是在人類胚胎形成階段，對受精卵DNA進行改造，繁育“健康”的后代。可以想象，若對人胚中的地貧基因改造成功，通過輔助生殖、植入前胚胎檢測等，可以篩選不帶地貧基因的“健康”胚胎植入母體，孕育“健康”的后代。

然而，這樣一個科學假設，卻面臨很多技術(shù)難題，以及很多人關注的宗教、倫理、社會等問題。黃軍就等的試驗使用了86個三原核胚胎，引入CRISPR-Cas9系統(tǒng)進行編輯后，71個存活下來。在隨后的研究中，研究者對54個三原核胚胎的外顯子進行測序后發(fā)現(xiàn)，CRISPR-Cas9僅在28個三原核胚胎中進行了有效剪切。更嚴重的問題是出現(xiàn)了大量“脫靶”剪切。這種對非目標區(qū)域的剪切會給宿主DNA帶來無法預測的不穩(wěn)定性，影響其后代基因的復制與表達，進而影響個體活性及功能。因此，黃軍就等在文章的討論及后續(xù)報道中強調(diào)，本次研究的意義在于使用CRISPR-Cas9系統(tǒng)對人類胚胎編輯進行嘗試，但技術(shù)穩(wěn)定性和安全性的評估表示對人類胚胎開展編輯工作為時尚早，離真正的臨床應用還非常遙遠。

國際學術(shù)界和媒體的討論中，大家對此次嘗試的科學意義，尤其是證實技術(shù)安全性存在問題的主要結(jié)論，已達成共識。但對是否應該繼續(xù)開展人類生殖細胞的CRISPR基因編輯研究，如何開展此類研究，是否應該通過法律途徑監(jiān)管此類研究等尚未達成共識。

其實，學界對這一問題的關注早于黃軍就等文章的發(fā)表。早在2015年1月24日，CRISPR技術(shù)發(fā)明者之一Jennifer Doudna 就在加州納帕谷召集了一次會議，邀請了包括科學家、企業(yè)家、倫理學家、政策專家等在內(nèi)的行業(yè)精英，會議提出科學界和產(chǎn)業(yè)界應攜手自覺暫停將CRISPR技術(shù)用于人類生殖細胞的基因編輯與改造研究的倡議。本次會議也出現(xiàn)了1975年倡議對DNA重組技術(shù)應用進行規(guī)范的召集人David Baltimore等的身影。這是科學界少數(shù)幾次在研究工作開展之前討論是否應該開展類似研究的嚴肅討論，且討論內(nèi)容也不單是科學技術(shù)問題，而更多是其牽扯和蘊含的社會意義。

時隔四十天，《麻省理工技術(shù)綜述》以《制造完美的嬰兒》為題，報道了將CRISPR技術(shù)用于人類胚胎細胞改造的可能研究。在采訪中有科學家提到他們正在審閱中國科學家投遞的使用CRISPR-Cas9編輯人類胚胎的文章，并質(zhì)疑是否應該開展此類研究。《自然》、《科學》等學術(shù)期刊隨后分別發(fā)表評論文章，號召在技術(shù)尚未成熟、社會倫理監(jiān)管等問題尚未得到充分討論之前，主動暫停CRISPR-Cas9在人類生殖細胞——包括人胚細胞、精細胞、卵細胞等的——研究工作。

可以說，黃軍就等文章的在線發(fā)表既證實了之前的傳言，又大力推動了學界的反思與跨界討論。《自然》率先深度報道了此篇文章的發(fā)表，并采訪了黃軍就本人。黃軍就提及文章遭到《自然》、《科學》拒稿一事，指出除科學、技術(shù)問題外，兩大期刊編輯部也對該研究涉及的倫理問題提出疑問。在隨后的媒體報道中，技術(shù)方面的討論逐步被淡化，焦點集中在研究是否存在“倫理”問題。在國內(nèi)科學媒體上發(fā)表的評論文章，大多從我國的社會倫理討論環(huán)境與國外不同、且黃軍就等的研究已通過機構(gòu)倫理審查等角度，認為應該對黃軍就等的研究多些寬容。

新技術(shù)的倫理困惑

除卻技術(shù)安全性存在隱患，要回答“科學家是否應該對人類胚胎開展編輯工作？”不可避免要對人類胚胎的生物學、人類學和社會學含義進行分析。在不同的社會，不同的人、團體，對“人類胚胎到底是什么、需要得到怎樣的保護”這樣的問題給出的回答可能不盡相同。有人提出在墮胎廣告泛濫的當代中國，“人胚的合法地位”是個舶來概念，根本不具討論價值。然而，生命倫理學家聶精保的研究早已指出，當代中國人對胚胎、胎兒、墮胎等的觀念和認識非常豐富而多元。鑒于此，是否應對“人類胚胎”進行遺傳改造的問題，需認真聆聽大家的真實想法。

另一個倫理討論的焦點是，對遺傳疾病的改造是否會打開人工制造未來人類的大門？在科幻電影《千鈞一發(fā)》和 《納粹狂種》中出現(xiàn)的場景是否終有一天走進輔助生殖中心？人工改造的受精卵是否將被未來的父母選擇？甚至被某些個人和團體利用？

這兩部科學幻想作品還未涉及真正的遺傳信息改造，但所展現(xiàn)的可能性已讓人不寒而栗。當然，此類假想屬極端可能性，我們也可通過立法手段禁止基于遺傳信息的歧視，但對技術(shù)濫用的恐懼是真實存在的。

鑒于CRISPR-Cas9系統(tǒng)的組裝、改造和使用都非常簡便，人類基因組圖譜等也都存放在科學數(shù)據(jù)庫中供世界共享，利用CRISPR-Cas9基因編輯工具開發(fā)生物恐怖武器與治療地貧綜合征的可行性幾近相同。在合成生物學進入“車庫”、“黑客”又無處不在的時代，政府監(jiān)管和研發(fā)人員的自律對基因編輯技術(shù)未來的發(fā)展和應用同等重要。除非各國政府和民間團體統(tǒng)一行動，對技術(shù)發(fā)展達成基本共識、予以有效監(jiān)管，對技術(shù)恐怖主義的擔心就不會消散。

在國內(nèi)的討論中，還有人提出，倫理討論是滯后于技術(shù)革新的，技術(shù)變革會更新人類社會的道德觀念。并據(jù)此建議，與倫理爭辯相比，我們更應關注技術(shù)監(jiān)管問題。可惜評論者混淆了倫理思辨與道德觀念。社會經(jīng)濟政治環(huán)境確實會變化，科技發(fā)展也會影響我們的生活方式和生活態(tài)度。但“我是誰？”“從哪里來？”“往哪里去？”這樣關乎人為何物、人類未來的哲學問題，亙古以來為人類所思考，而從未能通過科技變革來回答。

從這個角度來說，國內(nèi)與國際討論的并不是一回事。當一部分中國科學家希望用“摸著石頭過河”的方式來摸索科學的未知，我們的國際同行提倡在探索之前，需看到對人類生殖細胞的遺傳改造會對人類的未來造成影響，因此是否應該、如何開展這類研究，誰來監(jiān)管技術(shù)研發(fā)與應用等問題亟需各方討論、努力達成共識與規(guī)范，而在此之前，或許可以考慮先暫停科學探索。

“暫停”并非“禁止”

對技術(shù)的“禁止”曾發(fā)生在另一項與人胚研究相關的領域——干細胞研究。多利羊誕生之初，對胚胎干細胞技術(shù)的歡欣鼓舞與對“克隆人”的恐懼一同襲來。其后幾年，國際科學界、聯(lián)合國科教文組織、各國政府陸續(xù)表態(tài)，嚴禁開展人的生殖性克隆有關工作。

而對胚胎干細胞的基礎及臨床治療研究，各國政策也確實出現(xiàn)過搖擺。以美國聯(lián)邦政府為例：奧巴馬執(zhí)政不久即解除了小布什對人胚干細胞研究的嚴格限制，允許美國國立衛(wèi)生研究院繼續(xù)對此類研究進行資助。然而，這些變化也并不是簡單的政治抉擇。在發(fā)布限制令的講話中，小布什承認干細胞研究的意義及重要性，但鑒于美國民眾對人胚研究仍存較大異議，他最終還是決定讓聯(lián)邦政府暫停對人胚干細胞研究的資助，但對私人資助及產(chǎn)業(yè)研究未作強行規(guī)定。因此，在美國，胚胎干細胞研究也僅是在小布什執(zhí)政期間受聯(lián)邦政府政策影響，進展放緩，而非被全面“禁止”。

在此番對人類生殖細胞編輯的討論中，英國國會今年初剛通過的一項決定也時常被提及。這項決定允許線粒體移植在試管嬰兒技術(shù)中應用，用以規(guī)避線粒體疾病的遺傳。有人問：線粒體移植與基因編輯不都是對人類胚胎的人為干預嗎？用另一個個體的線粒體代替原受精卵自身攜帶的線粒體真要比編輯受精卵自身來得更令人恐懼嗎？這些問題確實不易回答，隨著技術(shù)革新，答案也可能不盡相同。但就目前看來，替換受精卵中的線粒體要比基因編輯帶來的未知問題少很多，對倫理直覺的挑戰(zhàn)也小一些。

值得深思的是，對這一充滿爭議的技術(shù)應用作出管理規(guī)定之前，英國國會全面征詢了英國民眾及社會團體的意見，在反復討論后，方對技術(shù)應用范圍、準入及監(jiān)管等作出一系列明確的規(guī)定。美國食品藥品監(jiān)督管理局也正在開展類似工作，論證是否允許在美國開展類似服務，并如何監(jiān)管。

讓我們回過頭來仔細研究一下國際科學共同體關于使用CRISPR技術(shù)的倡議：在未能形成是否應該、如何對人類生殖細胞進行遺傳物質(zhì)改造的研究的問題上達成共識、出臺相關監(jiān)管規(guī)范和舉措之前，自覺暫停相關研究。這一倡議并不是針對某項研究，而是呼吁正視基因編輯人類生殖細胞所面臨的社會、倫理、法律、監(jiān)管問題的復雜性，在“暫停”研究期間，通過邀請公眾在內(nèi)的各方代表廣泛參與討論、形成共識，促進科技界自律、法律監(jiān)管同步到位。盡管倡議的發(fā)起人多來自美國，在過去的一個多月里，他們已積極邀請各國有關人士參與討論，希望在全球范圍內(nèi)早日達成共識。我國科學界、醫(yī)藥界及政府是否能以開放的態(tài)度參與這一關于人類未來發(fā)展的討論，將不僅是對我國科學界的檢驗，也是對我國科技治理、科技討論的民眾參與等諸多方面的考驗。

為什么我們必須關心？

“ 科技發(fā)展的公眾參與”讀起來有些拗口，理解起來也不太容易。CRISPR、人的生殖細胞、基因編輯等專業(yè)術(shù)語，或許我們一生也就聽過一兩次。但“轉(zhuǎn)基因”、“霧霾”這些幾年前對公眾同樣陌生的詞匯，在今天卻不時出現(xiàn)在茶余飯后的閑聊中。原因無他，只因科技與我們每個人的生活息息相關。

關系人類未來生存狀態(tài)的人的生殖細胞改造，與食品安全、環(huán)境保護等同等重要，甚至與人類的關系更加密切。試想一下，若有一天，醫(yī)生告訴你孩子發(fā)展的起跑線不在上哪家幼兒園，甚至不在胎教，而在于你和你的伴侶如何編輯你們的受精卵遺傳物質(zhì)，你會作何想？你覺得這會是一個好主意嗎？你會有什么擔心嗎？

我們每個人對這些問題的回答，將或多或少影響該技術(shù)未來的研發(fā)和應用前景，而這不是科學界能單獨決定，甚至不是政府可以說了算的。因為當我們的個體選擇將最終影響人類未來的繁衍和進化時，我們每個人都承擔同等大小的責任，面臨同等的決策風險，當然，我們可以把作出這樣決定的權(quán)利交付給政府或是某些團體，但其決定權(quán)依然在我們個體手中，與我們的未來緊密相連。