人類遺傳病中幾個重要概念

劉克讓

1 遺傳病

遺傳病是指由基因突變或染色體畸變引起的疾病。已知的遺傳病約有5 000種，可分為3大類。

1.1 單基因遺傳病

由某一基因突變而引起。

（1） 常染色體顯性遺傳病，致病基因位于1～22號常染色體中的某一對上，且呈顯性。如并指、多指、視網膜母細胞瘤、遺傳性小腦性運動失調、先天性肌強直、多發性腸胃息肉、遺傳性卟啉病等。

（2） 常染色體隱性遺傳病，該致病基因位于1～22號常染色體中的某一對上，且呈隱性。如白化病、先天性聾啞癥、苯丙酮尿癥、半乳糖血癥、先天性鱗皮病等。

（3） 伴性遺傳病，由性染色體上的基因發生突變而引起，包括X連鎖隱性遺傳病（致病基因位于X染色體上且呈隱性），如紅綠色盲、血友病、先天性白內障、先天性丙種球蛋白缺乏癥等；X連鎖顯性遺傳病（致病基因位于X染色體上且呈顯性），如抗維生素D佝僂病、遺傳性腎炎等。

1.2 多基因遺傳病

受多對微效基因控制并易受環境因素影響的遺傳病。如唇裂、腭裂、先天性巨結腸、先天性幽門狹窄、早發性糖尿病、各種先天性心臟病等。

1.3 染色體異常病

由先天性的染色體數目異常或結構異常而引起。

（1） 常染色體病，由1～22號常染色體發生畸變而引起，包括單體綜合癥、三體綜合癥、部分單體綜合癥和部分三體綜合癥。單體綜合癥中某一號染色體為單體，如21單體和22單體，這類病人極少見，大都于胎兒期死亡。三體綜合癥中某一號同源染色體不是兩個而是三個，如21三體（又稱先天愚型或唐氏綜合癥，核型為47，XX或XY，+21）、18三體（Edward氏綜合癥）和13三體（Patan氏綜合癥）等。部分三體綜合癥（由某一片段有三份而引起），如9p部分三體綜合癥（9號染色體的短臂有三份）。部分單體綜合癥（由某一常染色體的部分缺失而引起），如貓叫綜合癥（嬰兒期哭聲類似貓叫）就是5號染色體短臂部分缺失引起的。

（2） 性染色體病，由X和Y性染色體數目或結構變異而引起。如女性的特納氏綜合癥（45，XO），男性的克氏綜合癥（47，XXY）等。

遺傳病目前尚難根治，故應積極預防。預防的措施有檢出致病基因的攜帶者，禁止近親結婚，推行計劃生育，開展遺傳咨詢，進行產前檢查與中止有病胎兒的妊娠等。

2 白化病

白化病是人類的一種常染色體隱性遺傳病。白化病是由于酪氨酸酶缺乏或功能減退引起的一種皮膚及其附屬器官黑色素缺乏或合成障礙所導致的遺傳性白斑病患者體內缺乏酪氨酸酶。患者體內不能把酪氨酸轉變為黑色素的前體物質——3，4-二羥基苯丙氨酸，使黑色素的形成受阻（圖1）。結果，不含黑色素的皮膚映出皮下的毛細血管而呈淡紅色，視網膜無色素，虹膜亦呈粉紅色而怕光；毛發銀白色或淡黃色；少數患者智力低下；身體發育不良；皮膚對光線高度敏感，日曬后易發生曬斑和各種光感性皮炎。

3 苯丙酮尿癥

人類的一種常染色體隱性遺傳病。患者某一常染色體上的基因P突變成基因p，隱性純型合子（pp）的人，由于肝臟不能產生苯丙氨酸羥化酶，以致食物蛋白質中的苯丙氨酸不能被氧化成酪氨酸，而致血液中苯丙氨酸大量積聚，同時過量的苯丙氨酸則從另一代謝途徑——氧化脫氨作用轉變為苯丙酮酸等衍生物。苯丙酮酸在血液中過量積累，會損害中樞神經系統，引起智力衰退，同時還抑制了黑色素的產生，因此患者的膚色和發色都很淺（圖2）。苯丙酮尿癥患者如能及早發現，控制患者食物中苯丙氨酸的含量，可以避免中樞神經系統受損害。

4 近親結婚

近親結婚指人類中血緣相近的個體間的通婚。所謂近親是指在3～4代以內有共同祖先的兩個人。近親結婚可導致基因純合化，使不良隱性性狀得以表現或使遺傳病的發生率增加。因為近親間往往有某些基因相同，例如表兄妹帶有相同基因的概率為1/8。其理由如下：已知子女的基因有一半來自父親，另一半則來自母親，所以子女與父親（或母親）之間有1/2的可能帶有相同的基因。

圖3中的E和F為表兄妹關系，C（或D）與A之間有1/2的可能帶有相同的基因，所以C與D間（通過A）有1/2×1/2=1/4的可能帶有相同的基因。同理C與D間（通過B）亦有1/4的可能帶有相同的基因，于是C與D間（通過雙親）有1/4+1/4=1/2的可能有相同的基因，即親兄妹間有1/2的可能帶有相同的基因。E與C間有1/2可能帶有相同的基因，F與D間也有1/2可能帶有相同的基因，所以E與F間（通過C和D）有1/2×1/2×1/2=1/8的可能帶有相同的基因。

人類有許多遺傳病是由隱性基因控制的，患者都是隱性純合體，一般患病率都很低，但致病基因的攜帶者卻相當多。在隨機婚配下，配偶都為隱性致病基因的攜帶者的機會是不多的，但在近親結婚時，由于他們常有相同的基因，兩個致病基因相遇的機會就多了。例如半乳糖血癥，在一般群體中約每150人中有1人為該病的隱性基因的攜帶者，在隨機婚配時，兩個人均為攜帶者的婚配概率為1/150×1/150=1/22 500，他們所生子女的發病率為1/4，因此，子女發病的危險率為1/22 500×1/4=1/90 000；但表兄妹結婚時，因他們共同攜有同一隱性基因的概率為1/8，所以其子女發病危險率為1/150×1/8×1/4=1/4 800，為隨機婚配（非近親結婚）的19倍。

如果家族中已發現有隱性遺傳病患者，近親結婚的危害性就更為明顯。例如，某女人的叔父為先天性聾啞病患者，如果她與姑表兄結婚，其危害性可通過以下分析得知：因她的叔父為患者，可知其祖父、母均為致病基因的攜帶者，因而她的父親和姑母都各有2/3的概率是致病基因的攜帶者，他們將致病基因傳遞給子女的概率為1/2，所以該女人和她的表兄各有2/3×1/2=1/3的可能為攜帶者，他倆婚配后所生子女的發病率應為1/3×1/3×1/4=1/36；但若她倆各自隨機婚配，子女發病率為1/3×1/50×1/4=1/600（這里假定人群中先天性聾啞致病基因攜帶者出現的概率為1/50）。

總之，近親結婚增加了男女雙方的隱性有害基因相遇的機會，使子女中常染色體隱性遺傳病發生率顯著增加，同時流產率、死胎率、兒童早期死亡率、先天畸形率等也有增加。

此外，近親結婚的后代，其智力遲鈍的比非近親結婚的高出4倍，而智力低下的則高出3.8倍。根據世界衛生組織的統計，近親結婚的后代約有8.1%的人有遺傳缺陷。由此可見近親結婚的危害性，而避免近親結婚是降低遺傳病發病率的有效措施。為此，我國的婚姻法規定，直系血親和三代以內的旁系血親禁止結婚。

5 遺傳咨詢

臨床醫生或遺傳學工作者就遺傳病患者及其家屬提出的某病的病因、遺傳方式、診斷、治療、預后和復發風險等問題給予科學的答復，并提出建議或指導性意見，以供詢問者參考。

遺傳咨詢是預防遺傳病和提倡優生的重要措施之一。遺傳咨詢中詢問者所提的問題大致有以下幾方面：

（1） 雙親中一方或家屬有遺傳病或先天畸形，所生育的孩子患病的概率有多少？

（2） 已生育過一個遺傳病患兒，如再生育，是否會患同種病，其概率是多少？

（3） 雙親正常，為何生出有遺傳病的患兒？如何治療和預防？

（4） 孕期婦女接觸過射線或某些化學物質，會影響胎兒的健康發育嗎？

（5） 有遺傳病的人能否結婚，其生育的子女是否一定有病？

（6） 可否近親結婚？

（7） 某些畸形可否遺傳？

（8） 遺傳病的預防和治療方法。

……

遺傳咨詢的步驟是：

（1）對所詢問的疾病作出正確診斷，以確定是否為遺傳病。遺傳病的確定方法以家系調查和系譜分析為主，并結合臨床特征，再借助于常染色體、性染色體分析和生化分析等檢查結果，共同作出正確診斷。如確定為遺傳病，還須進一步分析致病基因是新突變產生還是由雙親遺傳下來的，這對預測危險率有重要意義。

（2） 確定該遺傳病的遺傳方式是單基因遺傳病，多基因遺傳病，還是染色體病。

（3） 推算疾病復發風險率。按風險程度，可將人類遺傳病分為三類：第一類屬一般風險率，指主要是由環境因素引起的疾病；第二類屬輕度風險率，指多基因遺傳病，是由遺傳因素和環境因素共同作用引起的；第三類屬高風險率，所有單基因遺傳病和雙親之一為染色體平衡易位攜帶者，其復發風險較大。

（4） 向患者或家屬提出對策和建議，如停止生育、終止妊娠或進行產前診斷后再決定終止妊娠或進行治療等。

6 產前診斷

產前診斷又稱宮內診斷。對孕期胎兒性別及其健康狀況進行檢測，目的是預防遺傳病患兒的出生或對某些可治的遺傳病患兒進行早期確診和治療。產前診斷是遺傳病診斷的一種方法，是生化遺傳學、細胞遺傳學、分子遺傳學和臨床醫學實踐相結合的產物。近年來，由于各種新技術如高分辨顯帶技術，基因工程技術及絨毛吸管和培養技術等的應用，為遺傳病的產前診斷開創了新的前景。

產前診斷的主要對象是：

（1） 夫婦一方有染色體數目或結構變異者，或曾生育過染色體病患兒的孕婦；

（2） 夫婦一方是染色體平衡易位攜帶者或具有脆性X染色體家系的孕婦；

（3） 夫婦一方是某種基因病患者，或曾生育過某一基因病患兒的孕婦；

（4） 夫婦一方有神經管畸形，或生育過開放性神經管畸形兒（無腦兒、脊柱裂等）的孕婦；

（5） 有原因不明的自然流產史、畸胎史、死產或新生兒死亡史的孕婦；

（6） 羊水過多的孕婦；

（7） 35歲以上的高齡孕婦；

（8） 夫婦一方有明顯致畸因素接觸史的孕婦。產前診斷主要通過觀察胎兒表型的形態學特征、分析基因產物（蛋白質和酶）、檢查基因載體（染色體）和鑒定基因（DNA）本身來進行診斷。

目前產前診斷的主要手段如下：

（1） 胎鏡診斷，其優點是借助于內窺鏡在宮內直接觀察，不僅能識別胎兒是否畸形，還能提取胎兒活體組織和胎血進行檢查。

（2） 超聲波診斷，特別是B型超聲波掃描儀的使用，可對胎兒存活與否、胎齡、胎位、羊水量、胎兒是否畸形等問題作出較準確的回答。

（3） 羊水診斷，在妊娠的第16～21周時，通過腹壁羊膜穿刺術可獲得羊水，并對其各種成分進行分析檢查。由于各種染色體病和先天性代謝病的發生，一般都在受精卵卵裂初期便已決定，因此，在妊娠早期采取羊水或羊水中的脫落細胞進行直接分析，或將采得的細胞經過短期培養后，進行染色體分析和酶的生化分析，以判斷胎兒的染色體或代謝是否異常。

（4） 絨毛細胞檢查，對所獲得的絨毛細胞，經制片染色可觀察X小體和Y小體，這對檢查性染色體異常與防止伴性遺傳病均有價值。

（5） 孕婦的血、尿檢查，正常妊娠時有少量胎兒血細胞、代謝產物及蛋白質可通過胎盤進入母體血循環，故檢測母體血尿可診斷胎兒的某些遺傳病。

7 優生學

應用遺傳學原理，研究如何改善人類遺傳素質的學科。“優生學”一詞是英國生物學家高爾頓（F.Galton）于1883年首先提出來的，本意是“遺傳的健康”，指的是“在社會控制下，全面研究能改善或損害后代的種族素質的動因。這種遺傳素質既包括體力也包括智力。”

優生學的任務有2個：

① 不斷闡明有關人類各種特征遺傳的本質，并判定這些特征的利弊和取舍；

② 提出旨在改進后代遺傳素質的方案。目前有關人類性狀遺傳的知識仍較局限，判定某種性狀在未來社會中的優劣或對人類進化的利弊更非易事，所以還談不上制定增加或減少某種基因頻率的方案，只能對某些已確證為有害的習俗和遺傳性狀采取優生措施，如制定婚姻法，對婚配、生育和生育年齡進行合理的限制，以減少因近親結婚而產生的隱性遺傳病和因母親年齡過大而出現的先天愚型等先天缺陷的遺傳病兒；通過普查，檢出特定人群中某些隱性有害基因的攜帶者，以避免兩個雜合體結婚而生出隱性純合的患兒；通過穿刺羊膜獲得羊水中的胎兒脫屑細胞或取出早期胎盤絨毛進行胎兒的產前診斷，結合必要的人工流產以防止患兒的出生；廣泛設立遺傳咨詢點，指導正確婚姻、宣傳優生優育知識等。