幽門螺桿菌感染對帕金森病患者運動癥狀的影響研究

王晏雯，喬 松，劉小利，蔡 苗，李雅國

幽門螺桿菌感染對帕金森病患者運動癥狀的影響研究

王晏雯，喬 松，劉小利，蔡 苗，李雅國

目的 探討幽門螺桿菌 （helicobacter pylori，Hp）感染對帕金森病 （parkinson′s disease，PD）患者運動癥狀的影響，了解清除 Hp治療對 PD患者運動癥狀波動的作用。方法 選取2011年1月—2013年12月在浙江醫院神經內科確診的PD患者89例，據微量14C-尿素呼氣試驗 （14C-UBT）檢測Hp感染狀況，將研究對象分為Hp組和非 Hp組。非 Hp組采用口服左旋多巴/芐絲肼片治療，Hp組在口服左旋多巴/芐絲肼片治療的基礎上予以Hp根除治療。采用帕金森病癥狀評分量表 （UPDRS）Ⅲ評分、Hoehn-Yahr分級及 “開關現象”的 “開”、“關”期時間評價患者治療前后運動癥狀的嚴重程度，用UPDRSⅣ評分評價患者治療前后運動并發癥的變化。結果 治療前，兩組UPDRSⅣ評分比較，差異有統計學意義 （P＜0.05）；非Hp組治療前后Hoehn-Yahr分級、UPDRSⅢ評分、UPDRSⅣ評分及 “開”“關”期時間比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）；Hp組治療前后UPDRSⅢ評分、UPDRSⅣ評分及“開”“關”期時間比較，差異有統計學意義 （P＜0.05）；治療后，兩組 “開”“關”期時間比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。結論 Hp感染可以增加PD患者運動并發癥的發生。對 Hp感染的PD患者行Hp根除治療可以改善其運動癥狀，減少運動并發癥的發生。

帕金森病；運動障礙；幽門螺桿菌

王晏雯，喬松，劉小利，等.幽門螺桿菌感染對帕金森病患者運動癥狀的影響研究［J］.中國全科醫學，2015，18（1）：51-54.［www.chinagp.net］

Wang YW，Qiao S，Liu XL，et al.Influence of helicobacter pylori on motor symptoms in patients with parkinson′s disease［J］.Chinese General Practice，2015，18（1）：51-54.

帕金森病 （parkinson′s disease，PD）是一種常見的中老年神經系統變性疾病，其確切病因尚未被完全闡明。目前普遍認為，PD的發生是在遺傳易患性的基礎上年齡老化和多種環境因素相互作用的結果。近年來有研究表明，PD的發生與某些基因表達異常有關，但僅10%的家族性 PD是單獨遺傳因素所致，約 90%的PD患者主要與環境中有害物質的誘發和損害有關［1］。幽門螺桿菌 （helicobacter pylori，Hp）的發現被視為現代消化疾病研究領域的一個里程碑，隨著研究的深入，人們發現其感染可能還與胃腸外疾病的發生密切相關［2］。已有研究顯示，Hp感染作為目前已知的人類感染率最高的慢性感染之一，可能與 PD的發生有關［3］。目前國內外關于根除Hp治療 PD的臨床報道較少，結果也有一定差異性［4］。故本研究觀察了根除 Hp治療的PD患者運動癥狀改善情況，以探討 Hp感染對 PD患者運動癥狀的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取 2011年1月—2013年 12月到浙江醫院神經內科就診，符合中華醫學會關于PD的診斷標準［5］且目前服用左旋多巴/芐絲肼片并能繼續耐受左旋多巴/芐絲肼片治療的患者89例。排除腦血管疾病、腦炎、中毒、創傷及藥物等所致的繼發性帕金森綜合征或帕金森疊加綜合征者；明確有 PD家族史者；1個月內使用過抗生素、質子泵抑制劑、鉍劑等對幽門螺桿菌有影響的藥物者；具有克拉霉素、阿莫西林、埃索美拉唑說明書中 “警告”“藥物相互作用”“禁忌證”部分所述 情況 或病 癥者。據微 量14C-尿 素呼 氣 試 驗（14C-UBT）檢測Hp感染狀況，將研究對象分為 Hp組和非Hp組。本研究經醫院倫理委員會審批同意，將研究內容告知患者或其家屬并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.114C-UBT 檢測前禁食 4～6 h，受試前漱口。用約120 ml的溫飲用水送服尿素 ［14C］膠囊一粒 （由上海欣科醫藥有限公司提供），靜坐10～20 min。在專職醫生的指導下向二氧化碳（CO2）吸收劑中吹氣，直到CO2吸收飽和，由專職醫生對 CO2吸收劑進行檢測，14C-UBT≥100 dpm/mmol CO2，判定為Hp陽性。

1.2.2 HP根除治療 對 Hp陽性的PD患者予以口服克拉霉素500 mg、阿莫西林 1 000 mg、埃索美拉唑20 mg的方法治療，2次/d，7 d為一個療程。9周后復查14C-UBT，Hp陰性判斷為根除成功，Hp陽性判斷為根除失敗。

1.2.3 抗PD治療 在臨床觀察期 （13周）內，依據療效調整所有患者左旋多巴/芐絲肼片〔商品名美多芭，規格 0.25 g（左旋多巴200 mg，芐絲肼 50 mg）/片，上海羅氏制藥有限公司〕的口服劑量，使之維持最低有效劑量，不增加或減少其他既往已在服用的抗PD藥物。1.2.4 療效判定 由未參加研究的神經內科專科醫師對兩組患者進行統一的帕金森病癥狀評分量表 （unified parkinson disease rating scale，UPDRS）評分和Hoehn-Yahr分級。采用UPDRS Ⅲ評分和Hoehn-Yahr分級評價患者運動癥狀的嚴重程度；UPDRS Ⅳ評分評價癥狀波動、運動障礙等運動并發癥的變化；對合并左旋多巴出現 “開關現象”的患者，評價其 “開”“關”期時間。

1.3 統計學方法 采用SPSS 18.0統計軟件對數據進行分析，計量資料以±s）表示，同組治療前后比較采用配對樣本 t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用 χ2檢驗，以 P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 研究對象基本情況 89例研究對象中男49例，女40例；年齡51～82歲，平均年齡 （67.5±8.0）歲，病程4～17年，平均病程 （7.2±2.9）年。Hp組 48例，男27例，女21例，經Hp根除治療后，46例治療成功，成功率為95.8%；非Hp組41例，男22例，女19例。Hp組和非Hp組性別、平均年齡、平均病程比較，差異無統計學差異 （P＞0.05，見表1）。

表1 兩組患者基本情況比較Table 1 Comparison of the basic information between the two groups

2.2 治療前后兩組Hoehn-Yahr分級、UPDRS Ⅲ評分、UPDRS Ⅳ評分及 “開”“關”期時間比較 治療前，兩組UPDRS Ⅳ評分比較，差異有統計學意義 （P＜0.05）；非Hp組治療前后 Hoehn-Yahr分級、UPDRS Ⅲ評分、UPDRS Ⅳ評分及 “開”“關”期時間比較，差異無統計學意義 （P＞0.05）；Hp組治療前后UPDRS Ⅲ評分、UPDRS Ⅳ評分及 “開”“關”期時間比較，差異有統計學意義 （P＜0.05）；治療后，兩組 “開”、“關”期時間比較，差異有統計學意義 （P＜0.05，見表2）。

3 討論

從1817年 James Parkinson首次描述 PD的臨床特征至今已有接近2個世紀的時間，但其發病機制仍不十分明確，這在很大程度上制約了對該病有效治療方法的探索。目前，左旋多巴替代治療仍是治療PD的 “金標準”，在治療初期能顯著改善PD患者的癥狀［6］。隨著疾病的進展，黑質紋狀體多巴胺能神經元進行性減少，釋放、存儲多巴胺的調節能力下降，對外源性左旋多巴的緩沖能力降低。服用t1/2較短的外源性左旋多巴胺藥物易對紋狀體突觸后膜多巴胺受體造成異常的脈沖樣刺激，從而導致運動并發癥的產生，嚴重影響患者的活動能力和生活質量，患者生存期明顯縮短。許多研究認為運動并發癥會隨病程的增加而增加，超過10年病程的患者中90%會出現運動并發癥［7］。

表2 兩組患者治療前后各項指標比較 （±s）Table 2 Comparison of indicators before and after therapy between the two groups

表2 兩組患者治療前后各項指標比較 （±s）Table 2 Comparison of indicators before and after therapy between the two groups

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別 例數 Hoehn-Yahr分級治療前治療后非 Hp組 41 2.6±0.6 2.5±0.7 25.6±11.1 24.1±10.6 2.7±0治療后UPDRSⅢ評分（分）治療前 治療后UPDRSⅣ評分（分）治療前 治療后 “開”期時間（h/d）治療前 治療后 “關”期時間（h/d）治療前.6 2.7±0.8 9.5±1.5 9.6±1.4 4.0±0.9 3.9±0.7 Hp組 46 2.8±0.7 2.5±0.5 28.2±9.8 22.9±10.1*3.3±0.8 2.8±1.0*9.3±1.4 11.0±1.6*4.1±0.8 3.0±0.9*t值15 3.56 P值 0.55 0.49 0.07 0.10 0.04 0.32 0.13 0.04 0.31 0.03 -0.45 0.67 -1.51 1.81 -3.42 1.00 1.47 -2.97 -1.

Hp是目前世界上感染最廣泛的細菌之一，流行病學調查顯示我國成人 Hp感染率達到40%～60%［8］。Hp主要通過口-口途徑傳播，在流行病學上表現出家庭聚集現象，這與 PD具有相似性。早在 1965年 Strang［9］發現，門診的PD患者中大約15%有消化性潰瘍病病史，而非PD患者僅為4%。研究發現PD患者的同胞和配偶表現出更明顯的PD發展功能性趨勢，同時血清抗尿素抗體陽性率更高［10］，提示 Hp感染可能作為環境因素參與PD的發生。本項目之前的研究結果也提示 PD組Hp感染陽性率與對照組相比，差異存在統計學意義［11］。

本研究結果提示Hp感染可以增加PD患者運動并發癥的發生。對于Hp感染的PD患者行Hp根除治療后其運動癥狀有不同程度改善，“開”期持續時間增加，“關”期持續時間縮短，癥狀波動、劑末現象均有不同程度改善。Pierantozzi等［12］對 34位 Hp感染的 PD患者進行短期（1周）和長期 （3個月）的觀察，發現與抗氧化劑治療組相比，Hp根除治療后左旋多巴胺的吸收明顯增加，從而改善了癥狀，并延緩了 “開關現象”。Dobbs等［13］通過對 31例Hp感染的PD患者進行隨機、平行、安慰劑對照的Hp根除試驗，發現14例藥物組的患者與16例安慰劑組的患者相比，平均步幅在Hp根除3～4年后仍持續改善，同時對于僅能通過分子微生物學檢測到的低滴度Hp感染的PD患者清除Hp后步幅和步行速度仍有明顯改善。研究中有 l例HP根治失敗患者出現了PD病情惡化，研究者認為可能是Hp根治失敗時死亡的細菌釋放了大量抗原，引起自身炎癥免疫反應增強，從而導致 PD病情加重，這也從反方面支持了Hp感染與 PD的關聯性。但另一方面，Hp根除治療后上肢僵硬程度 惡 化［14］。Lee等［15］發 現與 未 感染Hp的PD患者相比，感染 Hp的 PD患者左旋多巴起效時間延長，持續時間縮短。Lyte［16］從微生物內分泌學角度提出Hp可以直接利用胃腸道中的左旋多巴以維持其生態位，從而降低了患者每次口服的用于治療 PD相關癥狀的左旋多巴的劑量，以此解釋 PD患者治療 Hp感染后可以通過提高左旋多巴生物利用度減輕癥狀。Rahne等［17］采用傾向匹配分析進行的一項小規模研究發現 Hp感染減少癥狀波動，與對照組相比，感染Hp的PD患者較少發生劑末惡化和睡眠障礙，同時血清維生素B12、葉酸及同型半胱氨酸水平與對照組相仿，這與之前的研究結果不符。

本研究結果顯示對 PD患者行 Hp根除治療后其運動并發癥減少，提示 Hp感染可能會提高PD患者運動并發癥的發生率。Hp可能是通過進行化學反應來降解PD治療藥物，影響左旋多巴的吸收，從而影響左旋多巴的開啟時間和開啟持續時間，加重波動癥狀。研究發現PD患者經過 Hp根除治療后左旋多巴的吸收提高21% ～54%［18］。此外，也有研究報道Hp感染導致左旋多巴吸收不穩定，可能使多巴胺受體受到脈沖樣刺激，引起PD患者的運動障礙和運動并發癥［19］。通過根除Hp獲取多巴胺的相對穩定水平可能會預防和改善 PD患者的運動障礙。

對Hp感染的PD患者積極行Hp根除治療可能會改善PD患者的運動癥狀，延長左旋多巴的治療期限。目前臨床上很少關注 Hp感染對 PD患者臨床癥狀的影響，對 PD患者行 HP根除治療也缺乏大規模的隨機雙盲對照試驗結果作支持。然而相對于遺傳因素，控制Hp感染是一個較易干預的致病環節，更大規模的試驗已經在進行中，但其具體機制還有待進一步研究。

［1］Vance JM，Ali S，Bradley WG，et al.Gene-environment interactions in Parkinson′s disease and other forms of parkinsonism ［J］.Neurotoxicology，2010，31（5）：598-602.

［2］郝學民，李艷紅.帕金森病延誤診斷 35例分析 ［J］.實用心腦肺血管病雜志，2012，20（9）：1479.

［3］Guseo A.The Parkinson puzzle［J］.Orv Hetil，2012，153（52）：2060-2069.

［4］Rees K，Stowe R，Patel S，et al.Helicobacter pylori eradication for Parkinson′s disease［CD］.Cochrane Database Syst Rev，2011，11：CD008453.

［5］Zhang ZX.The diagnosis of Parkinson′s disease［J］.Chinese Journal of Neurology，2006，39（6）：408-409.張振馨.帕金森病的診斷 ［J］.中華神經科雜志，2006，39 （6）：408-409.

［6］Miho M.Levodopa in the early treatment of Parkinson′s disease［J］. Parkinsonism&Related Disorders，2009，15（Sup 1）：S17-S20.

［7］Kum wF，Gao J，Durairajan SS，et al.Risk factors in development of motor complications in Chinese patients with idiopathic Parkinson′s disease［J］.J Clin Neurosci，2009，16（8）：1034-1037.

［8］蘇維海.帕金森病綜合治療的研究進展 ［J］.實用心腦肺血管病雜志，2010，18（11）：1728.

［9］Strang RR.The association of gastro-duodenal ulceration and Parkinson′s disease［J］.Med J Aust，1965，1（23）：842-843.

［10］Dobbs RJ，Dobbs SM，Weller C，et al.Helicobacter hypothesis for idiopathic parkinsonism：before and beyond［J］.Helicobacter，2008，13（5）：309-322.

［11］Wang YW，Fan DJ，Zhang WJ，et al.The study on relationship between helicobacter pylori infection and Parkinson′s disease［J］. Chinese Journal of Neuroimmunology and Neurology，2012，19 （5）：397.（in Chinese）王晏雯，樊丹君，張文軍，等 .帕金森病與幽門螺旋桿菌感染的相關性研究 ［J］.中國神經免疫學和神經病學雜志，2012，19（5）：397.

［12］Pierantozzi M，Pietroiusti A，Brusa L，et al.Helicobacter pylori eradication and l-dopa absorption in patients with PD and motor fluctuations［J］.Neurology，2006，66（12）：1824-1829.

［13］Dobbs SM，Dobbs RJ，Weller C，et al.Differential effect of Helicobacter pylori eradication on time-trends in brady/hypokinesia and rigidity in idiopathic parkinsonism ［J］.Helicobacter，2010，15（4）：279-294.

［14］Dobbs RJ，Charlett A，Dobbs SM，et al.Towards defining a rigidity-associated pathogenic pathway in idiopathic parkinsonism ［J］.Neurodegener Dis，2012，10（1-4）：183-186.

［15］Lee WY，Yoon WT，Shin HY，et al.Helicobacter pylori infection and motor fluctuations in patients with Parkinson′s disease［J］.Mov Disord，2008，23（12）：1696-1700.

［16］Lyte M.Microbial endocrinology as a basis for improved L-DOPA bioavailability in Parkinson′s patients treated for Helicobacter pylori ［J］.Med Hypotheses，2010，74（5）：895-897.

［17］Rahne KE，Tagesson C，Nyholm D.Motor fluctuations and Helicobacter pylori in Parkinson′s disease［J］.Journal of Neurology，2013，260（12），2974-2980.

［18］ Lahner E，Annibale B，Delle Fave G.Systematic review：Helicobacter pylori infection and impaired drug absorption［J］. Aliment Pharmacol Ther，2009，29（4）：379-386.

［19］Olanow CW，Obeso JA.Preventing levodopa-induced dyskinesias ［J］.Ann Neurol，2000，47（Suppl 1）：167-176.

Influence of Helicobacter Pylori on Motor Symptoms in Patients with Parkinson′s Disease

WANG Yan-wen，QIAO Song，LIU Xiao-li，et al.Department of Neurology，Zhejiang Hospital，Hangzhou 310013，China

Objective To investigate influence of Helicobacter pylori（Hp）on motor symptoms in patients with Parkinson′s disease（PD）and to learn the function of Hp eliminated therapy on the patients′motor fluctuation.Methods Eighty-nine patients diagnosed with PD from January 2011 to December 2013 in Department of Neurology，Zhejiang Hospital were selected and divided into Hp infection group and Hp noninfection group according to the results of14C-urea breath tests （14C-UBT）.The patients of Hp noninfection group were given Madopar treatment，and Hp eradication therapy was used in Hp infection group besides Madopar.The score of Unified Parkinson′s Disease Rating Scale（UPDRS）Ⅲ，the duration of on time and off time and Hoehn-Yahr staging were used to evaluate the severity of motor symptoms before and after the therapy of Hp eradication.The UPDRS Ⅳ was used to evaluate the change of motor complications before and after treatment.Results The score of UPDRS Ⅳ in Hp infection group was statistically different from that in the group of Hp noninfection（P＜0.05）.Among Hp noninfected patients，the Hoehn-Yahr stage，the score of UPDRS Ⅲ and UPDRS Ⅳ，the＂on-time＂and＂off-time＂duration were not significantly different before and after the treatment（P＞0.05），while they were all significantly different among Hp infection group（P＜0.05）.After the treatment，the difference of＂on-time＂and＂off-time＂duration between the two groups（P＜0.05）.Conclusion Hp infection can increase the frequency of motor complications.Hp eradication may improve the motor symptoms and decrease the occurrence of the motor compliance in patients with Parkinson′s disease.

Parkinson disease；Movement disorders；Helicobacter pylori

R 742.5

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2015.01.014

2014-09-06；

2014-11-08）

（本文編輯：王鳳微）

310013浙江省杭州市，浙江醫院神經內科

王晏雯，310013浙江省杭州市，浙江醫院神經內科；E-mail：doctorwangyw@gmail.com