肺部結節的診斷與處理*

李春　楊達偉（復旦大學附屬中山醫院呼吸科　上海　200032）

肺部結節的診斷與處理*

李春**楊達偉
（復旦大學附屬中山醫院呼吸科上海200032）

肺部結節的診斷和處理已成為臨床醫師日益受挑戰的問題。目前，對于肺結節的干預措施主要包括定期影像隨訪、微創活檢或手術治療等，而相關患者的危險分層是選擇何種干預措施的關鍵性因素。本文將從如何科學評估肺結節及肺結節臨床處理原則兩個方面展開論述。

肺結節低劑量CT危險分層

近幾年，隨著影像學技術的進步和發展、臨床上多層螺旋CT檢查的普及，肺結節的檢出率明顯增高。發現的肺部結節如何處理和決策，已成為臨床醫師日益受挑戰的問題。目前，對于肺結節的干預措施主要包括定期影像隨訪、微創活檢或手術治療等，而相關患者的危險分層是選擇何種干預措施的關鍵性因素。

目前公認的肺結節的定義是：邊界清楚的、影像學不透明的、直徑≤3 cm、周圍完全被含氣肺組織包繞的單發或多發的肺部結節，不伴肺不張、肺門腫大和胸腔積液[1]。根據胸部CT上表現，肺結節又分為實性結節、半實性結節和純磨玻璃結節（ground glass opacity，GGO）[2]。初診時可根據影像學特征判斷良、惡風險并選擇進一步檢查，但隨訪在很多情況下是經常使用的方法。用什么工具隨訪、隨訪頻率如何以及隨訪監測到多長時間為止，是臨床工作中非常重要的實際問題。本文將依據美國胸科醫師學會和中國肺癌防治聯盟指南，對肺結節的評估和管理進行重點討論。而在偶然發現的實性和半實性肺結節的危險分層、影像檢查、微創診斷技術以及最終的手術選擇方面，上述兩個指南的推薦建議會有更新及細微的變化。

1　影像學、標志物評估

如果僅做胸部X線篩查，肺結節的檢出率僅為0.09%～0.20%，而胸部CT掃描則能高達40%～60%[1]。并且胸部X線檢查很難判斷肺結節性質和特征，因此胸部CT檢查是發現肺部結節及判斷結節性質和特征的主要影像學方法。

1.1低劑量CT（low-dose computer tomography，LDCT）篩查

近年的研究結果表明，LDCT對特定危險人群年度篩查可發現0～I期肺癌，手術切除后10年的生存率可達92%，所有未治療的I期患者將在5年內死亡，但LDCT篩查早期肺癌能否使患者真正“受益”仍存在爭議。主要有如下因素：LDCT一次掃描的累積假陽性概率為21%，二次累積假陽性的概率為33%；LDCT篩查肺癌時還有32%的粟粒-微結節癌被誤診或漏診[3]；對微小結節的生長率評價及正常測定比較困難；在微結節體積不變的情況下，大多數需要每3個月、6個月，最終至少3年的LDCT隨訪，這對受檢者來說也是一種傷害。因此，目前推薦所有CT監測隨訪觀察均應選擇薄層低劑量非增強CT掃描。與外科手術治療和非手術活檢相比，CT監測的優勢在于對于良性病變避免了不必要的侵入性檢查，卻存在延誤診斷和治療的風險。

1.2肺結節的CT影像學特征

結節的大小和特征對于結節性質判斷以及制定后續診療措施有著重要的意義。已有的研究結果顯示，無論實性結節還是亞實性結節，亞厘米級的結節惡性程度低[2]。與邊緣光滑的結節相比，邊緣有毛刺或不規則的結節惡性的概率增加5倍；具有胸膜凹陷征的結節的惡性概率增加1倍；如有腫瘤微血管征和分葉則惡性概率分別增加70%和10%[4]。肺原位腺癌（adenocarcinoma in situ，AIS）在CT影像上表現為局灶性磨玻璃（ground-glass nodule，GGN），邊緣光整，直徑≤3 cm，其特征是在云霧狀磨玻璃結節周邊有微細血管移動進入其內部，同時在其內部還可有豐富的微血管分支互相連通，形成非常特殊的腫瘤微血管CT成像征，再使用圖像后處理技術可進一步提高其顯示率，同時GGN的強化值、灌注值也均高于良性結節，這是其與不典型腺瘤樣增生（atypical adenomatous hyperplasia，AAH）和其他良性結節最為關鍵的差別[3]。

1.3PET/CT

盡管目前有基于肺結節CT影像的指導性建議，PET/CT掃描在某些情況下仍然是必不可少的。目前推薦對于惡性腫瘤預測概率低、但CT影像學特征又不完全符合良性疾病的結節進行PET/CT檢查。如果結節的惡性腫瘤預測概率較低（≤20%，且PET/CT掃描結果為陰性，則提示其為惡性結節的概率將小于2%。對于惡性腫瘤預測概率較高的人群（＞65%），不推薦使用PET/CT檢查，而提倡選用非外科手術活檢或手術切除[5]。對于那些被認為可以手術治愈，且胸部CT上其他異常不明顯的肺結節而言，可使用 PET/CT 成像評估結節的胸外轉移狀況。PET/CT的應用，可以減少肺結節患者接受不必要的根治性手術切除的概率。因此，PET/CT掃描最適用于那些直徑＞8～10 mm，且具有中度惡性腫瘤概率的實性或亞實性肺結節的評估，以及對肺部結節的術前分期。

1.4腫瘤標志物在評估中的地位

雖然尚未被納入到風險預測模型中，但肺癌的生物標志物檢測正變得越來越流行。目前的研究都集中在血清、呼出氣、鼻和頰刷檢，以及痰液的腫瘤生物標志物分析方面，并希望能夠找出可用于惡性腫瘤早期診斷的標志物，同時具有足夠的靈敏度和特異性。對呼出氣體中的揮發性有機化合物進行檢測，并使用氣相色譜-質譜法和化學納米陣列進行分析，可用于鑒別早期和晚期肺部腫瘤及其組織學類型，在DNA甲基化，miRNA模式和血清基因表達譜等方面的研究也越來越多。

惡性腫瘤的預測風險可以通過計算機程序確定，這些計算機程序考慮了相關病史、吸煙習慣以及肺結節的影響學特點，旨在確定是否需要額外的診斷或治療措施。所有這些計算程序都有局限性，因為他們都與所抽取的基礎樣本呈部分相關性。最近，評估LDCT篩查肺癌的多項研究已顯示聯合結節體積倍增時間（volume doubling time，VDT）和/或PET/CT中氟脫氧葡萄糖攝取也能減少良性病變而進行外科手術切除的數量。然而，VDT測量在臨床研究以外并未常規開展。而且在CT篩查人群和其他因肺癌就診的患者之間存在差異，因此，目前并不支持僅僅單一地使用現有的計算程序、VDT或PET/CT攝取來建立對早期肺癌的診斷，而必須應用標準的現行指南，綜合考慮所有與患者、流行病學以及診療手段相關的因素。

2　臨床處理原則

目前，基于肺結節類型、惡性概率分級（很低度：＜5%；低～中度：5%～65%；高度：＞65%）、肺癌危險因素和潛在手術風險（包括術前心血管及肺功能評估、術后并發癥等），肺結節患者可有3個基本的處理策略：① 外科手術治療；② 非外科手術結節活檢；③ 連續CT掃描密切隨訪觀察。

2.1外科手術治療

對于具有高度惡性（＞65%）概率的肺結節，推薦外科手術，除非患者存在手術禁忌、無法耐受或不愿手術。外科手術方式主要包括電視輔助胸腔鏡（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）、開胸手術以及縱隔鏡。VATS下楔形切除術是診斷高度惡性肺結節的首選方法，多個大規模臨床研究結果顯示，VATS下肺段或肺葉切除的并發癥發生率（26%）顯著低于開胸手術治療（35%）[6]。手術切除后10年的生存率可達92%，而所有未治療的Ⅰ期患者將在5年內死亡。

2.2非外科手術結節活檢

對于中度惡性概率（10%～60%）肺結節，需要明確診斷；或者患者要求術前獲得明確的惡性證據，特別是那些預期出現手術并發癥概率較高的患者，建議行非外科手術結節活檢。活檢方法主要包括CT引導下經皮肺穿刺針吸活檢（transthoracic needle biopsy，TTNB）和支氣管鏡下活檢，支氣管鏡下結節定位導航技術主要有X線透視（transbronchial lung biopsy，TBLB）、外周超聲支氣管鏡導引鞘（endobronchial ultrasound with a guide sheath，EBUS-GS）、電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy，ENB）和虛擬支氣管鏡導航（virtual bronchoscopy navigation，VBN）。其中TTNB適用于靠近胸壁或更深部位的肺結節，要求周圍無肺氣腫，而支氣管鏡技術則適用于部位更接近支氣管的肺結節。一項基于39個研究的薈萃分析結果顯示，EBUS-GS、ENB和VBN對肺結節診斷的敏感度均達到70%左右，其中直徑＞2 cm的肺結節為82%，直徑≤2 cm的肺結節為61%[6]。

2.3非外科手術結節活檢陰性患者的處理

對于此類患者，需要根據臨床及影像學綜合評估的結果，以決定是否選擇二次活檢，包括對原位病灶及對周圍淋巴結組織進行活檢。針對取材部位較難或病灶較小的情況，可以經肺部腫瘤多學科討論后確定是否具有手術指征。同時，需要積極與其他疾病進行鑒別診斷，例如尋找細菌學、結核及真菌等病原學的依據。

2.4連續CT掃描密切隨訪觀察

使用CT隨訪的適應證主要包括：① 惡性概率很低（＜5%）或者偏低（30%～40%）的肺結節；② 具有外科手術治療或非外科手術結節活檢的禁忌證；③ 不能耐受外科手術治療或非外科手術結節活檢。在隨訪過程中推薦監測病灶的體積變化，病灶體積維持2年穩定的肺結節則提示良性病變，惡性實性肺結節的VDT通常在400天以內，但亞實性肺結節的VDT則需要更長的時間。

3　臨床處理路徑

中國肺癌防治聯盟專家組根據我國實際情況，更新了現有的文獻綜述和綜合證據，并參考了美國胸科醫師學會（American College of Chest Physicians，ACCP）肺癌指南（第三版）中“肺癌指南發展的方法學”[7]和中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組及中國肺癌防治聯盟專家組制定的“原發性肺癌早期診斷中國專家共識”制定了肺部結節診治中國專家共識[8]，并分別討論了結節直徑＞8 mm、≤8 mm，不同密度結節（實性結節與非實性結節）以及單發或多發肺結節的臨床處理路徑指南。

3.1評估直徑＞8 mm的實性結節

對于單個不明原因結節直徑＞8 mm的患者，通過綜合臨床各相關因素和計算程序預測惡性腫瘤的概率：① 當臨床惡性腫瘤的概率很低時（＜5%），推薦采用定期CT掃描進行隨訪，建議在3～6、9～12以及18～24個月進行薄層、低劑量CT掃描。在定期的影像學隨訪中如有明確的惡性腫瘤增長證據，無特別禁忌，可考慮非外科手術結節活檢和（或）外科手術切除；② 對于＞ 8 mm的實性肺結節，如果其預測惡性腫瘤概率為低度或中度（5%～65%），應考慮選用 PET/ CT 對其作進一步鑒別，而且此類結節很可能需要進行非手術活檢；③ 對于預測惡性腫瘤概率較高的人群（＞65%），PET /CT顯像對于確定其結節良、惡性的附加價值不大，推薦選用某種形式的非外科手術活檢或外科手術切除（圖1）。

3.2評估≤8 mm實性結節

由于對≤8 mm大小的實性肺結節進行活檢較為困難，而 PET/ CT 檢查對這類結節的可靠性也較差，因此，ACCP 建議對這類結節可以影像隨訪為主：① 對于＜4 mm大小的實性肺結節，如果患者沒有肺癌風險因素，則不需要隨訪。如果患者有一個風險因素，應在第 12 個月時，對其進行一次影像學隨訪；如隨訪結果顯示結節穩定，則不需要再進行額外的篩查。② 對于無肺癌危險因素，且大小為 4～6 mm的實性肺結節，也應在第 12 個月時，對其進行一次影像學隨訪；而對于存在肺癌危險因素的此類患者，則應在其第 6～12 個月時進行影像學隨訪，如果隨訪顯示結節穩定，可在第 18～24 個月時再次復查。③ 對于 6～8 mm的實性肺結節，需要重復 2 次間隔 6～12 個月的影像學隨訪；如果隨訪顯示結節穩定，且患者沒有肺癌風險因素，可于第 18～24 個月時再次復查。而根據 ACCP 指南的建議，如果此類患者存在一個或更多的肺癌風險因素，其影像隨訪的時間則應分別在結節被發現時的 3～6個月、9～12個月時進行，當2次隨訪顯示結節穩定時，可于第24個月時對其進行最后1次的復查（圖2）。

圖1　直徑8～30 mm實性結節患者的管理流程

圖2　直徑≤8 mm實性結節患者的管理流程

3.3評估純毛玻璃樣結節

新的 Fleischner 協會指南對于那些可以看到肺實質結構的毛玻璃樣陰影，和那些伴有實性成分的亞實性肺結節進行了區別對待。因此，典型的毛玻璃樣陰影被稱為純毛玻璃樣結節GGN；而那些肺實質結構模糊，且有實性成分的結節樣病變，被稱為部分實性的 GGN。亞實性肺結節則包括了純 GGN 和部分實性的 GGN。① 純毛玻璃樣結節≤5 mm者：無隨訪建議。② 純毛玻璃樣結節5～10 mm者：進行至少3年的年度隨訪，如果隨訪期間結節增長或出現實性成分，需進行非手術活檢或手術切除。③ 純毛玻璃樣結節＞10 mm者，在3個月隨訪時，病灶仍然存在，需活檢和/或手術。

3.4評估部分實性（實性成分＞50%）結節

1） 單個部分實性結節直徑≤8 mm的患者在3、12、24個月時隨訪，然后進行1～3年的年度隨訪，如果隨訪期間結節增長，需考慮手術切除，而不是非手術活檢。

2） 對于直徑＞8 mm的部分實性結節，于3個月時隨訪，以證實其持續存在。如果結節持續存在，需考慮PET/CT，非手術活檢和/或手術切除。

3） 如果結節發現時即＞15 mm，直接進行PET/CT，非手術活檢和/或手術切除。

3.5評估一個或多個額外的結節

根據 Fleischner 協會指南的建議，對于多發性純 GGN，如果其直徑都小于 5 mm，可以考慮在其被發現的第2 年和第 4 年時進行 CT 掃描隨訪。這樣推薦的理由是，有研究顯示，在那些先前進行過手術切除的腺癌患者中，其 CT 隨訪發現額外 AAH 病灶的時間多為術后的第 2 年和第 4 年。如果其中有一個純GGN的直徑大于 5 mm，且沒有明顯的優勢病變，則應在其被發現后的第 3 個月時進行初次 CT 隨訪；然后，再以至少 3 年的年度行 CT 隨訪。ACCP 目前還沒有針對多發性肺結節管理的明確指南。由于現行的 ACCP 肺癌分期指南必需要有病理診斷，因此，多發性肺結節中最大的和/或病理分期最高的結節的情況，對指導臨床決策有一定的幫助。

4　結語

目前技術條件下，對于肺結節的診斷和處理依然有較大的挑戰，包括LDCT篩查的質量控制、危險人群選擇、篩查間隔，降低CT隨訪對患者的傷害，減少非手術外科活檢的假陰性結果，避免和減少良性結節接受外科手術活檢的機會。推薦在有質量控制、有豐富的CT篩查隨訪經驗、具有可疑結節的多學科處理能力的中心進行。

未來的肺結節管理需要有更好的風險評估策略，同時對現有預測程序加以改進（可能會包含肺癌的生物標志物），以便可以更準確地預測結節的惡性風險。由于肺癌 CT 篩查計劃的實施，肺結節的檢出率可能會有所增加，并導致更多的非外科手術活檢的增加，所以上述評估工具尤為重要。另外，當我們發現小的肺結節時，如果要進行非外科手術活檢或外科切除，需要對可能的并發癥和獲益進行更為嚴格的評估。目前肺小結節活檢方法已經得到很大改進，這一努力還將會繼續。

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The diagnosis and management of lung nodule*

LI Chun**, YANG Dawei
(Department of Respiration, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China)

The diagnosis and management of occasionally found lung nodule has become a big challenge to the physicians. Currently, the procedure for lung nodule treatment includes regular radiological follow-up, minimal invasive biopsy or surgery. However, the key factor for choosing right intervention is based on the risk level stratification of patients. In this article, scientific evaluation and clinical principle for managing lung nodule patients are discussed.

lung nodule; low dose CT; risk stratification

R563.9

A

1006-1533(2015)15-0028-05

上海市科學自然基金（項目編號：13ZR1452400）

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李春，主治醫師。研究方向：肺癌早期診斷及介入治療。E-mail：li.chun@zs-hospital.sh.cn

2015-05-20）