全膝關節置換術應用不同劑量氨甲環酸有效性的研究

李林濤，吳海山，符培亮，袁 帥，周義欽，吳宇黎

人工全膝關節置換術是治療終末期膝骨關節炎成熟而有效的手術方式，能明顯緩解疼痛并改善功能。但是，全膝關節置換常伴圍術期大量失血，術后輸血率甚至高達10% ～62%［1-2］。盡管異體輸血常被用來治療術后中重度失血，但也可能導致過敏反應、溶血反應、感染甚至腎衰竭等并發癥。使用止血帶能有效減少術中出血［3］，但是術后仍會出現明顯失血。有研究顯示，減少術后出血能明顯降低患者住院天數、醫療支出以及死亡率［4］。目前臨床上有多種方法來保持患者在圍術期的血紅蛋白水平，如血液稀釋、自體血回輸、使用促紅細胞生成素或者抗纖溶藥物等。全膝關節置換圍術期失血主要基于以下原因:①手術創傷所致的纖溶反應［5］;②術中應用止血帶引起缺血再灌注損傷，引發纖溶亢進［6］。氨甲環酸是賴氨酸的衍生物，能夠通過阻斷纖維蛋白原的賴氨酸位點，發揮強效抗纖溶作用，所以理論上能夠有效減少術中出血，進而減少輸血。目前已有研究證實氨甲環酸能夠減少全膝置換圍術期失血［7］，但最佳用藥劑量尚不明確，大劑量的氨甲環酸是否會增加深靜脈血栓風險也需進一步研究。本研究采用隨機雙盲對照研究，比較全膝關節置換圍術期不同劑量氨甲環酸對術后血紅蛋白、顯性失血、隱性失血、輸血以及深靜脈血栓發生率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本隨機對照雙盲研究經過上海長征醫院醫學倫理委員會批準，納入2014年1—9月之間擬行初次單側人工全膝關節置換術的骨關節炎患者。納入標準:①術前血紅蛋白、血小板、凝血功能正常;②術前下肢靜脈彩超正常。排除標準:①年齡＞80歲;②既往有深靜脈血栓、肺栓塞病史;③對氨甲環酸過敏;④貧血;⑤凝血功能異常或血小板減少疾病;⑥嚴重的肝腎功能異常;⑦嚴重的慢性心臟疾病;⑧神經或腦血管疾病。最終本研究共納入90例并簽署知情同意書。所有患者在術前1 d檢查血紅蛋白、紅細胞容積、凝血功能以及血小板作為基線數據。

根據入院時間，每6例為區組進行劃分，通過電腦隨機法分為3組，每組30例:關閉切口前靜脈滴注生理鹽水(A組);關閉切口前靜脈滴注氨甲環酸(天誠藥業，中國長春)10 mg/kg(B組);關閉切口前靜脈滴注氨甲環酸15 mg/kg(C組)。分配藥物前組別被隱藏，藥物由專人根據信封進行分裝并交由護士混合100 ml生理鹽水進行滴注。本實驗采用二次揭盲法，數據采集完成后行第一次揭盲，數據統計分析結束后第二次揭盲。

1.2 手術方法及圍術期處理 所有患者采用全身麻醉，患肢行止血帶加壓，壓力為患者收縮壓 +150 mmHg。手術采用髕旁內側入路，均由同一手術組完成，假體均為非限制性后穩定型骨水泥固定人工全膝關節假體(Smith＆Nephew，GenesisⅡ，United Kingdom)。術后彈力繃帶加壓包扎，并行關節腔內低負壓吸引24 h，拔管后患者下床部分負重鍛煉。術前30 min及術后12 h 72例行頭孢呋辛(Esseti Farmaceutici s.r.l.，Italy)1.5 g、18 例克林霉素(億邦制藥，中國珠海)靜滴。術后下地行走前使用足底靜脈泵。術后12 h給予低分子肝素0.2 ml(2000 IU，依諾肝素鈉，Aventis，French)皮下注射，每隔24 h規律使用。7 d后改用利伐沙班10 mg(Bayer，German)口服，每日1次，直至術后35 d。當術后復查血紅蛋白低于80 g/L時，予輸注紅細胞懸液。

1.3 觀察指標 ①術中出血量。②記錄術前血紅蛋白含量(Hbpre)、術后24 h引流量(GV)并檢測引流液血紅蛋白含量(Hbg)，實際引流血液量=GV×Hbg/Hbpre。③術后第1、5天復查血常規;④應用Nadler方程計算總血容量［8］，應用血紅蛋白平衡法［9］計算圍術期總失血量及隱性失血量。患者血容量(patient＇s blood volume，PBV)=k1 × h3+k2 ×m+k3，h為身高(m)，m為體重(kg)。男性 k1=0.3669，k2=0.03219，k3=0.6041;女性 k1=0.3561，k2=0.03308，k3=0.1833。根據 PBV 計算血紅蛋白丟失量(Hb loss)=(Hbpre－Hbe)×PBV+Hbt，其中Hbe為第5天血紅蛋白含量，Hbt為輸血中所含血紅蛋白含量。經檢驗，1單位紅細胞懸液含52 g血紅蛋白。總失血量=1000×Hb loss/Hbpre;顯性失血量=術中出血量+實際引流血液量;隱性失血量=總失血量－顯性失血量。⑤輸血患者比例:各組輸血患者與每組總人數的比例。⑥深靜脈血栓與肺栓塞發生率:術后第5天行雙下肢血管彩超確診深靜脈血栓;術后30 d內根據癥狀對懷疑肺栓塞患者行肺動脈造影確診。

1.4 統計學分析 采用SPSS 17.0進行統計學分析。術中出血、血紅蛋白含量、總失血量、隱形失血量的組間比較采用單因素方差分析和組間兩兩比較q檢驗，輸血及深靜脈血栓發生率的比較采用卡方檢驗，組間兩兩比較采用卡方分割法。檢驗水準α =0.05。

2 結果

2.1 基本資料的比較 3組患者的性別、年齡、體重指數(body mass index，BMI)、術前血紅蛋白、凝血酶時間(TT)、凝血酶原時間(PT)和活化部分凝血酶原時間(APTT)、PBV的差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

2.2 手術相關指標的比較 3組手術時間和術中出血量的差異無統計學意義(P＞0.05)。3組術后引流量對比差異有統計學意義(P＜0.05)。其中B、C組明顯低于 A組，差異有統計學意義(P＜0.05);B組高于C組，但差異無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 3組行全膝關節置換術的骨關節炎患者手術相關指標的比較(±s)

表2 3組行全膝關節置換術的骨關節炎患者手術相關指標的比較(±s)

注:A組關閉切口前靜脈滴注生理鹽水;B組關閉切口前靜脈滴注氨甲環酸10 mg/kg;C組關閉切口前靜脈滴注氨甲環酸15 mg/kg。與A組比較，aP＜0.05

分組 例 手術時間(min)術中出血量(ml)術后引流量(ml)A組30 86.2 ±11.6 93.7 ±65.0 378.5 ±43.8 B 組 30 82.5 ±11.8 92.7 ±63.5 233.5 ±50.1a C 組 30 83.5 ±13.6 93.0 ±62.7 210.3 ±49.1a F 0.731 0.002 109.329 P 0.484 0.998 ＜0.05

2.3 血紅蛋白含量的比較 術后第1、5天的血紅蛋白相較于術前均有明顯下降(P＜0.05);術后各時間點3組差異有統計學意義(P＜0.05);B、C組術后血紅蛋白水平均高于A組，差異有統計學意義(P＜0.05)。B、C組間各時間點的差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 3組行全膝關節置換術的骨關節炎患者血紅蛋白含量的比較(±s，g/L)

表3 3組行全膝關節置換術的骨關節炎患者血紅蛋白含量的比較(±s，g/L)

注:A組關閉切口前靜脈滴注生理鹽水;B組關閉切口前靜脈滴注氨甲環酸10 mg/kg;C組關閉切口前靜脈滴注氨甲環酸15 mg/kg。與A組比較，aP＜0.05;與本組術前比較，cP＜0.05

分組 例 術前 術后第1天術后第5天A 組 30 132.2 ±9.5 105.9 ±11.2c97.0 ±13.5c B 組 30 135.5 ±9.9 114.0 ±11.6ac106.1 ±13.3ac C 組 30 135.3 ±12.1 117.5 ±15.1ac109.2 ±14.1ac F 0.915 6.591 6.393 P 0.404 ＜0.05 ＜0.05

2.4 失血量的比較

2.4.1 總失血量:根據血紅蛋白平衡法計算的術后的總失血量3組對比差異有統計學意義(P＜0.05)。其中A組的總失血量大于B、C組，B、C組較A 組分別降低了250.1 ml和324.4 ml，差異有統計學意義(P＜0.05);雖然C組較B組降低，但是差異無統計學意義(P＞0.05)。見表4。

2.4.2 顯性失血量:3組的顯性失血量差異有統計學意義(P＜0.05)。其中，B、C組之間的差異無統計學意義，但是A組顯性失血量明顯多于B、C兩組，差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

2.4.3 隱性失血量:術后的隱性失血量3組的差異有統計學意義(P＜0.05)。A、B組的差異無統計學意義(P＞0.05)，但是A、B組與C組之間的差異均有統計學意義(P＜0.05)。見表4。

表4 3組行全膝關節置換術的骨關節炎患者失血量的比較(±s，ml)

表4 3組行全膝關節置換術的骨關節炎患者失血量的比較(±s，ml)

注:A組關閉切口前靜脈滴注生理鹽水;B組關閉切口前靜脈滴注氨甲環酸10 mg/kg;C組關閉切口前靜脈滴注氨甲環酸15 mg/kg。與A組比較，aP＜0.05;與B組比較，cP＜0.05

分組 例 總失血量顯性失血量隱性失血量A組30 1128.9 ±392.6 240.5 ±75.0 888.5 ±408.6 B 組 30 878.8 ±333.8a162.3 ±67.1a 716.4 ±349.5 C 組 30 804.5 ±341.9a151.4 ±67.5a 653.0 ±348.2ac F 6.8 14.465 3.255 P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.5 輸血及并發癥情況 A、B、C組術后輸血數分別為6例、2例和1例，3組之間的差異沒有統計學意義(χ2=5.185，P=0.075)。術后第 5 天 3 組下肢血管彩超均未發現深靜脈血栓，第30天3組均未出現癥狀性肺栓塞的患者。

3 討論

人工全膝關節置換在圍術期通常會出現明顯的失血，增加輸血風險和術后感染機會，嚴重的甚至危及生命。如何減少圍術期失血已經是骨科醫生共同關注的熱點和難點。以往的文獻中報道過很多減少術后出血和輸血率的方法［10-11］，如術前自體血儲備、術中使用神經阻滯麻醉等。氨甲環酸作為一種合成的賴氨酸衍生物，能高度親和纖維酶原上的賴氨酸位點，阻斷纖溶酶的降解過程，有效達到止血目的［12］。既往有多項研究發現，初次單側全膝置換圍術期失血量從 761 ～1784 ml不等［13-15］。Alshryda等［16］回顧了近年來有關氨甲環酸在人工關節手術方面的應用，發現圍術期使用氨甲環酸可顯著降低術后失血量以及輸血率，但不增加深靜脈血栓的發生。

藥物起效需要在人體中達到一定的血藥濃度。Fiechtner等［17］通過對氨甲環酸藥代動力學研究發現，氨甲環酸抑制纖溶反應的最低血漿濃度為10～15 mg/L。但是增加氨甲環酸劑量是否能明顯減少圍術期出血和術后輸血率尚無定論。Panteli等［18］通過薈萃分析認為當氨甲環酸劑量＜2 g時，僅能達到術后血紅蛋白下降最大值，而不減少輸血量。更大劑量氨甲環酸才能減少術后的輸血。但是大劑量的氨甲環酸也面臨著增加術后深靜脈血栓和肺栓塞發生率的風險。由于全膝關節置換術中止血帶的廣泛應用，術中出血大大減少，因此本研究采用關閉切口前使用氨甲環酸。結果發現，10 mg/kg和15 mg/kg氨甲環酸均能降低術后失血量和輸血率，同時劑量的增加也未帶來深靜脈血栓等并發癥發生率的增加。但是應用10 mg/kg與15 mg/kg的兩組之間降低總失血量和隱性失血量的差異并無統計學意義，表明在全膝關節置換圍術期氨甲環酸的止血效果并不單純與劑量成正比，可能還與氨甲環酸半衰期2～3 h等有關。纖溶亢進一般持續到術后8 h，且在全膝關節置換術后需要早期功能鍛煉，并且會同時合用抗凝藥，使得凝血功能和纖溶系統改變不同于其他手術。因此，通過術后重復給藥的方式或許能提高氨甲環酸的止血效果。Camarasa等［15］也通過研究證實術后3 h重復使用氨甲環酸能有效減少引流量，輸血患者比例也下降了16%。

臨床常用術中失血和術后引流評估圍術期失血量，卻忽視了術后的隱性失血。隱性失血包括在肌間軟組織外滲的血液，關節腔內積血以及溶血引起的血紅蛋白下降。Gao等［19］研究證實，全膝關節置換術后第3天的隱性失血量高達1256.6 ml，會明顯加重患肢腫脹。張瑜哲等［20］研究發現，應用氨甲環酸在明顯減少顯性失血量(400 ml)的同時也能顯著減少術后的隱性失血量。本研究結果也印證了氨甲環酸在減少全膝關節置換圍術期隱性失血的作用;相較A組，B、C組的術后第5天隱性失血量分別減少了172.1 ml和235.5 ml;A、B組與C組之間的差異均有統計學意義，高劑量氨甲環酸對于降低隱性失血可能有意義。

氨甲環酸價格低廉，給藥途徑簡單，廣泛應用于全膝關節置換圍術期，大量研究表明其能顯著減少術后出血、降低輸血率，且在一定劑量范圍內不會增加深靜脈血栓和肺梗死的發生率，是一種安全、有效的止血藥物。本研究結果表明，氨甲環酸能減少初次單側全膝關節置換術后顯性及隱性失血量，不增加深靜脈血栓和肺梗死的發生率。但是閉合切口前單次給藥10 mg/kg和15 mg/kg對于減少術中失血量和輸血率方面無明顯差異，但15 mg/kg的氨甲環酸可能有減少隱性失血的作用。作為隨機雙盲對照研究，證據等級較高，結論相對客觀。不足之處在于研究例數偏少，劑量范圍可能不夠廣泛，對深靜脈血栓和肺梗死的診斷也并未全部采用靜脈造影，且未監測術后D-二聚體變化，均可能導致偏倚。對于靜脈應用氨甲環酸的時間目前研究尚未形成統一，本研究僅分析了關閉切口前使用的效果，未分析其他時間點或重復用藥的效果，因此給藥時間的最佳時間點還需進一步研究。

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