丙戊酸鈉與吸煙對精神分裂癥患者利培酮血藥濃度和療效的影響

李 猛 張淑芳 賈 娟 邱松偉 張 勇 朱俊敬 付慧鵬 李玉鳳

1）鄭州市第八人民醫院 鄭州 450006 2）新鄉醫學院第二附屬醫院 新鄉 453002

已廣泛應用于臨床的第二代抗精神病藥物利培酮在治療精神分裂癥時安全、有效，但并非對所有的病例都能起到較好的效果，所以在臨床上經常會加用丙戊酸鹽以起到增效作用［1］。但小劑量的丙戊酸鹽是否會通過抑制肝微粒酶代謝酶增加抗精神病藥物血藥濃度起到增效作用，同時其不良反應是否增加，目前國外尚未見相關報道。煙草中的尼古丁和多環芳香族碳氫化合物是很強的CYP1A2的誘導劑，從而使抗精神病藥物代謝增加、降低血藥濃度［2］。但吸煙對精神分裂癥患者血液中利培酮及其活性代謝產物9－羥利培酮濃度、療效的影響國內尚未見報道。通過測定利培酮的血藥濃度及其所受外在因素影響，有利于更準確指導臨床用藥，防止和減少藥物不良反應的發生，增加依從性，具有重要的臨床意義。

1 對象和方法

1.1 對象隨機選取2010－01—2014－06于我院住院的精神分裂癥患者204例為研究對象。入組標準：（1）符合ICD－10（《國際疾病分類》第10版）關于精神分裂癥的診斷標準；陽性與陰性癥狀量表（PANSS）進行評定精神癥狀，總分≥60分；（2）年齡18～60歲，病程≥1個月；（3）入組前至少2周內未服用過任何抗精神病藥物；（4）至少3個月內未服鋰鹽、卡馬西平、丙戊酸鹽等情感穩定劑，未使用單胺氧化酶抑制劑、三環類、四環類及5－羥色胺再攝取抑制劑等抗抑郁藥物，未應用電休克治療；（5）觀察期間可根據情況使用苯海索、普萘洛爾，必要時可臨時使用阿普唑侖等輔助藥物，但不允許使用其他抗精神病藥物；（6）能完成量表測驗；（7）患者及其家屬均同意入組接受治療；（8）排除酗酒、物質濫用、孕產及哺乳期婦女、嚴重軀體疾病、藥物不良反應者以及不能順利完成實驗者。

204例患者根據單純隨機方法分為利培酮組（對照組）66例，脫落6例，余60例，男32例，女28例；平均年齡（33.56±14.31）歲；病程（8.99±7.82）a；受教育年限（10.36±3.87）a。利培酮＋丙戊酸鈉組（研究組1）70例，脫落10例，余60例，男28例，女32例；平均年齡（32.59±12.51）歲；病程（7.78±8.41）a；受教育年限（9.85±3.69）a；選擇與對照組和研究組1在年齡、性別、病程、受教育年限等相匹配的吸煙的精神分裂癥患者68例，按照時間先后順序入利培酮＋吸煙組（研究組2），脫 落8 例，余60 例，男34 例，女26 例；平 均 年 齡（34.93±12.87）歲；平均病程（8.87±9.27）a；受教育年限（8.98±2.78）a。3組性別、年齡、病程和受教育年限比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究獲鄭州市第八人民醫院倫理委員會批準，所有受試者監護人均簽署對本研究的知情同意書。

1.2 給藥方法3組利培酮（商品名維思通，西安楊森制藥有限公司，1mg／片）均初始劑量1mg／d，1周末加至4 mg／d。研究組1在應用利培酮同時使用丙戊酸鈉片（商品名典泰，湖南湘中制藥有限公司，200 mg／片），劑量從400 mg／d開始，1周內加至不超過600 mg／d；研究組2每日吸煙量控制在6～20支。觀察期間可根據情況使用苯海索、普萘洛爾等藥物，但不允許使用其他抗精神病藥物。

1.3 量表評定及減分率計算分別于治療前、2周末、4周末、8周末采用PANSS量表評定療效、TESS量表評定藥物不良反應。本量表評定均由兩名經過培訓的精神科醫生獨立完成，Kappa值分別為0.90 和0.92。PANSS 減分率＝［（治療前評分－治療后評分）／（治療前評分－基線30分）×100%］。療效分4 級，規定PANSS 減分率≥75%為治愈，50%～74%為顯著進步，30%～49%為好轉，PANSS減分率＜30%為無效。顯效率＝（顯著進步＋痊愈）／總病例數×100%。

1.4 標本采集與處理分別于治療2周末、4周末、8周末19∶00服藥，第2天晨07∶00采血。一般患者取坐位，使用一次性無抗凝的真空采血管，采肘靜脈全血3～5mL，不得溶血。采血30min內，4 000r／min離心5min分離血清，置于塑料離心管中，－20 ℃冰箱保存。待標本收集完畢后，于室溫下水浴融化至室溫后，進行色譜分析，測定利培酮血藥濃度。

1.5 統計學處理所有檢測過程均應用SPSS 21.0統計軟件包完成。計數資料采用卡方檢驗；計量資料采用兩樣本均數間t檢驗、Pearson相關分析，組間均數的顯著性檢驗用單因素方差分析、組內各時點比較用雙因素方差分析，LSD 法進行各組間的兩兩比較，結果采用均數±標準差±s）表示。所有項目檢驗均為雙側檢驗，檢驗水準α＝0.05。

2 結果

2.1 3組血藥濃度比較3組利培酮血藥濃度經單因素方差分析，治療4周末差異有統計學意義（P＝0.022）、8周末顯示具有顯著性差異（P＝0.005）。3組組間經LSD 法行各組間的兩兩比較顯示：對照組與研究組1的利培酮血藥濃度在各周末差異無統計學意義（均P＞0.05）；對照組與研究組2的血藥濃度在2周末差異無統計學意義（P＝0.268），4周末差異有統計學意義（P＝0.036），8周末差異有統計學意義（P＝0.006）；研究組1與研究組2的利培酮血藥濃度在2周末差異無統計學意義（P＝0.546）、在4周末和8周末差異有統計學意義（P＝0.009、0.004）。

經雙因素方差分析，對照組和研究組1組內各時點比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；而研究組2血藥濃度隨治療時間延長逐漸下降，差異有統計學意義（P＝0.025）。見表1。

2.2 3組PANSS評分比較3組PANSS評分經單因素方差分析，治療4、8周末差異有統計學意義（均P＜0.01）。各組間兩兩比較顯示：對照組與研究組1在各周末比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；對照組與研究組2在治療前、治療2周末差異均無統計學意義（均P＞0.05），4、8周末有顯著性差異（P＝0.004、0.006）；研究組1與研究組2在治療前、治療2周末差異無統計學意義（均P＞0.05），4 周末、8周末有顯著性差異（P＝0.002、0.001）。

每組組內各時點經雙因素方差分析均顯示差異有統計學意義（P 均＝0.000），治療后2、4、8周與治療前PANSS評分經LSD 法兩兩比較，差異均有統計學意義（P 均＝0.000）。見表2。

2.3 3組顯效率比較治療8周末對照組顯效50例，顯效率83.33%，研究組1顯效48例，顯效率80.00%，2組顯效率比較差異無統計學意義（χ2＝0.111，P＝0.739）；研究組2顯效36例，顯效率60.00%，與對照組比較有統計學意義（χ2＝4.022，P＝0.045）。

2.4 3組TESS評分比較3組組間TESS評分經單因素方差分析，治 療2、4、8 周 末 差 異 均 有 統 計 學 意 義（P 均＜0.05）。對照組與研究組1在各周末比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；對照組與研究組2在2周末差異有統計學意義（P＝0.029），4 周末差異無統計學意義（P＝0.053），8周末有顯著性差異（P＝0.001）；研究組1與研究組2在2周末差異有統計學意義（P＝0.013），4、8周末有顯著性差異（P＝0.006、0.003）。

經雙因素方差分析，對照組與研究組2在組內各時點均有顯著性差異（P 均＝0.001），研究組1組內各時點差異有統計學意義（P＝0.041）。對照組TESS評分逐漸升高，治療8周與2周末差異有統計學意義（P＝0.001）；研究組1在治療4周、8 周與2 周末比較，差異均有統計學意義（P＝0.016、0.046）；研 究 組2 在 治 療4 周、8 周 分 別 與2 周 末 比較，差異均有統計學意義（P＝0.009、＝0.002）。見表3。

表2 3組PANSS評分比較 ±s）

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2.5 利培酮血藥濃度與PANSS減分率、TESS評分的相關性分析利培酮血藥濃度與PANSS減分率在4周末與8周末、利培酮血藥濃度與TESS評分在4周末均具有弱相關性（P＜0.05），見表4。

表3 3組TESS評分比較 ±s）

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表4 利培酮血藥濃度、PANSS減分率、TESS評分的相關分析 （r）

3 討論

利培酮是目前臨床治療精神分裂癥最常用且療效較好的新型抗精神病藥物，但也僅對部分病人有效，其有效治療濃度范圍20～80ng／mL。本研究顯示，在對照組固定劑量4 mg／d時，其血藥濃度在治療2、4和8周末比較差異雖無統計學意義，但隨著治療時間的延長，各組PANSS均明顯下降（P 均＝0.000），且利培酮血藥濃度與PANSS減分率在4周末、8周末均具有弱相關性（P 均＜0.05）。這與Kane等［3］的關于抗精神病藥物如氯氮平、氟哌啶醇等血藥濃度與療效之間有顯著性相關的結論具有一致性。國內左津偉等［4］對利培酮2～8mg／d治療精神分裂癥時的利培酮血藥濃度和療效、不良反應研究表明，利培酮口服劑量在2～8 mg／d時第4、8周血藥濃度分別為（37.68±15.26）nmol／L 和（49.21±16.23）nmol／L；利培酮的血藥濃度與PANSS、TESS顯著相關，但當利培酮的血藥濃度＞65nmol／L時，增加劑量時療效并不顯著，反而使不良反應增大。顯示利培酮治療精神分裂癥時，其口服劑量在2～6mg／d、血藥濃度在30～65nmol／L時更安全有效。本研究利培酮組顯示口服利培酮4 mg／d時，其血藥濃度在上述范圍之中，具有較好的安全性。但本試驗未對不同劑量利培酮的血藥濃度與治療效果進行研究，需要在以后的試驗中進一步完善。

丙戊酸鈉在精神分裂癥的治療中多為輔助的聯合用藥，國內王西建等［5］的調查為52.80%。一般認為［6］，丙戊酸鹽通過增加GABA 水平從而改善腦神經的GABA 的功能，抑制GABA 能神經突觸對GABA 的再吸收從而增加突觸間隙GABA 的水平，阻斷腦內興奮性氨基酸遞質的興奮性突觸后電位，加強GABA 耦合的氯離子通道的功能、抑制鈉離子通道從而降低細胞膜的興奮性，抑制T－鈣通道從而降低神經細胞興奮性等。丙戊酸鈉的主要代謝酶是CYP2C9 和CYP2A6，其次是CYP3A3 和CYP3A4，而利培酮主要通過CYP2D6代謝，故丙戊酸鹽是否會增加利培酮的血藥濃度和療效并無直接證據。本研究發現，利培酮血藥濃度無論是在對照組與研究組1組間比較，還是在研究組2組內比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；對照組與研究組1顯效率比較差異無統計學意義（χ2＝0.111，P＝0.739）。本研究在各周末，研究組1與對照組比較，PANSS評分及TESS評分比較差異無統計學意義（P＞0.05），提示丙戊酸鈉不會增加或降低利培酮血藥濃度、藥物療效及治療中的不良反應，與張勇等［7］研究結果一致，但與劉忠等［8］的研究結果相反。產生這種差異的原因，一方面可能與樣本量偏小、對中高劑量的丙戊酸鈉對其血藥濃度缺乏研究外，也可能與利培酮的代謝酶CYP2D6SNPs的基因多態性有關［9］。

表1 3組利培酮血藥濃度比較 ±s，ng／mL）

表1 3組利培酮血藥濃度比較 ±s，ng／mL）

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本研究顯示，研究組2較對照組的利培酮血藥濃度在4周末、8周末明顯下降（P 均＜0.05），而PANSS評分在同期則相對較高（P 均＜0.01）；研究組2 中18 例顯效，顯效率60.00%，與利對照組比較差異有統計學意義（P＝0.045），提示吸煙會降低利培酮的血藥濃度、降低其療效。提示要達到相同的治療效果可能需要加大利培酮的使用劑量，與汪春運等［10－11］的結果一 致。一般 認 為［12］，吸 煙 可 以 通 過 影 響 合 成、釋放、降解等環節增強中腦邊緣系統多巴胺功能，理論上可以使精神分裂癥癥狀惡化；煙草中的尼古丁和多環芳香族碳氫化合物也是很強的CYP1A2的誘導劑，能加速抗精神病藥代謝，降低藥物的血藥濃度，進而影響療效。但也有調查［13－14］卻顯示，吸煙有利于其陰性癥狀的改善，原因可能與吸煙同時增強額葉皮層DA 功能有關。本研究還顯示，研究組2與對照組的TESS評分在2周末、8周末均明顯下降（均P＜0.01），提示吸煙可能降低利培酮引起的不良反應。這與目前較一致的觀點［15］認為吸煙可以減輕抗精神病藥的類帕金森樣等錐體外系不良反應，從而降低TESS評分的結果一致。但這種結果是煙草本身對藥物不良反應的“治療作用”，還是由于通過誘導利培酮代謝、致其血藥濃度下降而起作用、進而使不良反應下降，尚待進一步研究。

本研究中，利培酮血藥濃度與TESS評分在治療4周末呈弱相關（r＝0.245，P＜0.05），但在8周末則無相關性（r＝0.097，P＞0.05），分析可能與研究過程中使用了苯海索、阿普唑侖、普萘洛爾等對抗不良反應的藥物有關，也可能與個體的適應性有關。

本試驗僅測定血清中利培酮血藥濃度，而不是利培酮及其活性代謝產物之和。因為在不同人群中服用同等劑量的利培酮，其濃度可差異較大，所以可能對本試驗結果造成一定影響，有待進一步改善。

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