臨床試驗倫理委員會初始審查中的主要問題

全　婷，曾代文，楊友松，鄒　靜，韓盛璽

（四川省醫學科學院/四川省人民醫院藥物臨床試驗機構辦公室，四川 成都 610072，quanting83@gmai1.com）

臨床試驗倫理委員會初始審查中的主要問題

全婷，曾代文*，楊友松，鄒靜，韓盛璽

（四川省醫學科學院/四川省人民醫院藥物臨床試驗機構辦公室，四川 成都 610072，quanting83@gmai1.com）

目的 了解倫理審查的質量關系到受試者的權益是否得到有效保護。方法 通過《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》出臺后兩年該倫理委員會的審查工作的分析，總結了目前倫理委員會審查中的方案和知情同意書的常見問題。結果 該倫理委員會通過召開倫理例會的形式審查了94個新立項的藥物/器械臨床試驗項目，其中29個項目的初始審查結論為同意，會議審查一次性通過率僅有31%。其中，方案中出現最頻繁的問題包括：試驗背景和立題依據、試驗設計、試驗風險與受益三方面；知情同意書的主要問題集中于知情同意書的內容、語言和簽署頁的設計。結論 受試者的保護仍需研究者、申辦者、藥物臨床試驗機構及倫理委員會能力的共同提高。

倫理委員會；臨床試驗；倫理審查；初始審查

1　藥物/器械臨床試驗初始倫理審查中的常見問題

近兩年間，筆者所在單位倫理委員會通過召開倫理例會的形式審查了94個新立項的藥物/器械臨床試驗項目，其中29個項目的初始審查結論為同意，其余均有針對方案或知情同意書的具體修改意見，會議審查一次性通過率僅有31%。其中，方案中出現最頻繁的問題包括：試驗背景和立題依據、試驗設計、試驗風險與受益三方面；知情同意書的主要問題集中于知情同意書的內容、語言和簽署方面（詳見表1）。

2　方案中的主要倫理問題分析

2.1研究背景和立題依據

以人為研究對象決定了臨床試驗的特殊性，《赫爾辛基宣言》指出：涉及人體受試者的研究必須符合公認的科學原則，并以對科學文獻、其他相關資料、充分的實驗室研究、適當的動物實驗的充分了解為基礎。［1］ICH-GCP要求藥物臨床試驗必須有充分的非臨床的和臨床的信息支持。［2］

缺乏充分的基礎研究，直接將試驗產品用于人體試驗，或是重復已有明確結論的研究，浪費人力物力財力的同時，不但讓受試者毫無收益，而且會將受試者暴露在不必要的風險之中。例如，對于已有的同類產品，研究背景中應明確新申報的醫療器械相對于已上市銷售的產品是否具有優勢，性能、價格上相對于進口產品是否具有優勢。對于藥物或器械上市后臨床評價研究，倫理委員會應關注研究的科學和社會價值，特別是某些針對于高值耗材的研究，是否單純以市場推廣為目的。

表1　方案和知情同意書中的主要問題

2.2試驗設計的合理性

試驗設計如果達不到臨床研究的最終目的，受試者對于科學研究的奉獻也是徒勞的。例如，為評價降糖藥物的有效性，未進行糖化血紅蛋白的檢測，只檢測空腹和餐后2h血糖。但空腹血糖和餐后2h血糖屬短期血糖檢測方法，反映的是即時血糖水平且影響因素較多、波動較大，而糖化血紅蛋白和糖化血清蛋白均屬于非酶促反應產物的糖化蛋白，其穩定性好，對于判斷疾病預后和藥物療效更具說服力。［3］為評價某藥物的安全性，前期研究發現藥物可能對血清磷產生影響，臨床試驗方案卻未對受試者進行血清磷和骨密度檢測。這樣的設計最終達不到評價藥物療效性及安全性的目的。

2.2.1入選排除標準。

入選排除標準主要是受試者的選擇問題。臨床試驗應該選擇目標適應癥人群進行研究，同時根據對受試產品的有效性和安全性的認知程度，對存在高風險因素的患者，以及可能影響最終療效和安全性評價的各類復雜而難以控制的因素加以限制。入選排除標準還應考慮到不給受試者增加額外的風險。例如，在一項研究磺酰脲類聯合二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者加用某試驗藥物的安全性和有效性研究中，未將胰腺炎患者排除在外。而2010年美國食品藥品監督管理局（FDA）針對這個問題已修改了該試驗藥物的說明書，建議醫務工作者在開始用該藥或增加該藥劑量時，應嚴密監測胰腺炎的風險，一旦懷疑發生胰腺炎應立即停藥。［4］此研究中若納入了合并胰腺炎的受試者，將大大增加受試者的研究風險。

2.2.2對照組的選擇。

在試驗對照的選擇方面常常出現以下問題：臨床試驗不設置對照組、所選的對照藥物缺乏證明其療效的數據、安慰劑對照使用不合理等。使用安慰劑、空白對照及效果較差的干預措施時，必須證明其必要性。

不科學的研究方案設計肯定是違背倫理的。例如，一項研究要求在受試者服藥1、2、4、8、12、16、20、24、28、32及36周抽血檢測藥物的血藥谷濃度，但要求研究者提供檢測的為血清，血藥濃度檢測應該使用的是全血，如果研究者向實驗室提供血清，不但無法達到檢測血藥濃度的目的，反而會讓受試者反復抽血，暴露于不必要的風險之中?？茖W的設計可能以最簡單有效的方式直接獲得研究結果，但以科學的名義簡單地進行人體研究，可能會造成極為嚴重的后果。

2.3受試者的風險和受益

受試者的風險和受益是倫理委員會關注的重點。臨床研究具有不確定性，有時受試者可能因為參加研究獲得了研究者更多的關懷，或免費獲得了有確切療效的藥物，但仍有很多受試者可能不會直接受益。倫理委員會需要考慮研究是否具有社會價值，在能達到試驗目的的前提下受試者風險是否已降到最低，受試者參加研究的風險受益比是否合理。例如，某化療藥物預計能夠延長腫瘤患者的無病生存時間為3個月，但其預期的不良反應可能使受試者后期的生存質量大大降低，此類研究的風險獲益比值得考量。又如，針對健康志愿者開展的I期臨床試驗，受試者本人在研究中不能獲益，但I期臨床研究是新藥研發中的一個不可或缺的環節。為降低受試者的風險，除了科學設計研究方案之外，研究者還會給予受試者一定的經濟補償。補償太少于受試者不合理，補償過多又有誘導嫌疑，從而催生出了“專業試藥人”。

3　知情同意書中主要倫理問題分析

3.1告知內容不充分

知情同意書故意回避發生試驗相關損害的補償或賠償問題，或單純地描述為：因為試驗藥物導致的相關損害，由申辦方承擔相應的治療費用和補償。例如：“對于標準化療方案出現相同類別、頻率及程度相似或相同的不良事件或可預見的不良事件……申辦方不予進行補償”。根據《藥物臨床試驗質量管理規范》，受試者簽署知情同意書后即視為開始加入試驗，此后受試者按試驗的全部流程配合操作和觀察，與此相關的所有損害責任申辦者都應當承擔。受試者有權利知道具體的賠償和補償信息。不能將研究的風險與標準治療方案進行對比，以此劃定申辦者的責任范圍。

有的知情同意書關于試驗相關的預期風險和不適描述不準確，或直接闡述發生不良反應的概率極低。使受試者不能充分了解試驗風險，難以做出正確的判斷。這種操作一方面違背了醫學研究的基本倫理道德，另一方面也不利于試驗開展。一旦發生不良反應，極可能對受試者造成損害或發生醫患糾紛。

有的知情同意書告知內容信息不充分，研究的基本流程沒有清楚的闡述。這違背了充分告知的倫理原則，也不利于受試者對試驗的充分配合。例如，知情同意書與研究方案對操作流程不一致，研究方案要求每1年做一次B超監測，知情同意書告知每半年做一次監測。有的藥物上市后評價試驗產品免費，對照產品需要自費承擔，還需要受試者進行額外的實驗室檢測，但在知情同意書中均沒有明確地告知，最終造成受試者利益受到損害，權益得不到保障。

3.2知情同意書的語言

向受試者提供的試驗信息資料必須完整易懂，有的知情同意書關于試驗的描述太過專業，易造成普通受試者不能充分理解試驗信息。如果有針對未成年人的知情同意書，還應以符合受試者年齡和理解能力的語言來介紹和解釋研究內容。知情同意書應避免不恰當或明顯誘導性語言，例如某止咳貼臨床試驗的知情同意書提到“西藥有副作用，中藥只會給您帶來不便”。

3.3知情同意書簽署的設計

知情同意書由法定代理人或監護人代受試者簽字時，需要注明與受試者的關系。知情同意書的告知頁最好與簽署頁分開，當試驗受試對象為未成年人時，除需要監護人簽字外，還應征得其本人同意。

4　討論

《藥物臨床試驗質量管理規范》要求研究者與申辦者一起完善臨床試驗方案，［5］申辦者是臨床試驗的發起者和最大直接獲益者，許多申辦者會聘請合同研究組織（CRO）協助撰寫方案，研究者參與討論，但由于CRO公司的專業團隊水平參差不齊，許多方案從總體設計、結構到具體的文字都可能存在問題。國內的醫療器械臨床試驗一般投入較少，一般由申辦者直接與研究者討論撰寫方案，許多醫療器械的廠家從未參與過臨床試驗或者好幾年前做過一些產品的臨床試驗，對于專業的臨床研究方案撰寫缺乏經驗。由于醫療器械的多樣性，臨床試驗涉及的專業范圍較廣，有的專業可能從未進行過注冊臨床研究，研究者也缺乏撰寫臨床試驗方案的經驗。綜上所述，造成研究方案和知情同意書的撰寫在科學性和倫理性方面都可能存在問題。這對于倫理委員會的審查能力也是個極大的考驗。

多年以來，我國倫理委員會多重視項目方案和知情同意書的審查，對于臨床試驗項目的跟蹤和結題審查經驗尚不足。盡管不少倫理委員會已要求研究者需向倫理委員會提交嚴重不良事件報告、違背方案報告、研究進展報告和結題報告等，但不少研究者和申辦者的重視程度還不夠，或還未養成持續向倫理委員會報告的習慣，需要藥物臨床試驗機構和倫理委員會持續開展倫理學培訓及督促研究者履行職責。

倫理委員會審查能力的提高是一個長期積累的過程，不但需要有較強的專業技術知識，還需要有豐富的審查經驗及對倫理學理論的不斷實踐。倫理委員會的成員也應該不斷更新現有的知識，才能實現對方案和知情同意書科學性和倫理性的有效審查，最終保護受試者的安全和權益。

［1］ 世界醫學會.赫爾辛基宣言［Z］.2013.

［2］ ICH.E6 Guide1ine for Good C1inica1Practice［EB/ OL］.http：//www.ich.org/fi1eadmin/Pub1ic-Web -Site/ICH-Products/Guide1ines/Efficacy/E6-R1/ Step4/E6-R1--Guide1ine.pdf.

［3］ 唐健元，馬莉.糖化血紅蛋白和糖化血清蛋白在糖尿病中藥新藥臨床研究設計中的作用［J］.中藥新藥與臨床藥理，2007，18（2）：162-164.

［4］ 蔣彥章.西格列?。盒抻喸撍幪幏郊捌渲录毙砸认傺仔畔ⅲ跩］.藥物流行病學雜志，2011，20（3）：165.

［5］ 國家食品藥品監督管理局.藥物臨床試驗質量管理規范［Z］.2003.

〔修回日期 2014-12-26〕

〔編 輯 吉鵬程〕

Common Issues in the Initial Review of the Clinical Trial Ethics Comm ittee

QUAN Ting，ZENG Daiwen，YANG Yousong，ZOU Jing，HAN Shengxi
（Sichuan Academy Of Medical Sciences/Office of Clinical Trial Institution，Sichuan Provincial People's Hospital，Chengdu 610072，China，E-mail：quanting83@gmail.com）

Ob jective：To ana1yze that if the qua1ity of ethics review is c1ose1y re1ated to the protection of human subjects'right and interest.Methods：This artic1e has ana1yzed a11 the issues raised by 1oca1Ethics Committee in the process of review in recent two years since″guide1ine of ethica1 review of drug c1inica1 tria1s″was pub1ished，summed up themost common prob1emsoccurred in protoco1sand informed consents.Results：Tota194 new drug or medica1device c1inica1tria1projectswere reviewed by the 1oca1ethics committee，amongwhich 29 projectswere approved through regu1ar fu11boardmeeting，the approva1rate in the initia1review was31%.Themost common prob-1ems in protoco1s inc1ude：the research backgrounds，design，and risk-benefit ratio；Main issues raised on informed consent focused on the contents，1anguage and signature terms.Conclusions：The protection of subjects needsmore improvement of capabi1ity of investigator，sponsor，drug c1inica1 tria1institution and the ethics committee.

Ethics Committee；C1inica1Tria1；Ethica1Review；Initia1Review

R-052

A

1001-8565（2015）01-0047-03

，E-mai1：zdw.11@163.com

2014-08-06〕