視覺假體
——盲人復(fù)明的新希望

李孟輝，任秋實(shí)

北京大學(xué)工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100871

視覺假體
——盲人復(fù)明的新希望

李孟輝，任秋實(shí)

北京大學(xué)工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系，北京 100871

以原發(fā)性老年黃斑變性與視網(wǎng)膜色素變性為代表的神經(jīng)性視網(wǎng)膜疾病目前仍然沒有有效的手術(shù)或藥物方法進(jìn)行治療。視覺假體是通過對視覺通路的某個(gè)位點(diǎn)施加電刺激來取代受損、病變的神經(jīng)元，從而在一定程度上恢復(fù)盲人的功能性視覺的一種前沿技術(shù)。世界各國有多個(gè)研究小組正在采用不同的技術(shù)路線進(jìn)行視覺假體研發(fā)，目前處于不同研發(fā)階段。本文中，我們介紹國外各個(gè)研究小組和中國C-sight小組的最新視覺假體研發(fā)進(jìn)展，并對視覺假體的商業(yè)化進(jìn)程作簡要介紹。

視覺假體；視神經(jīng)；視網(wǎng)膜；視皮層；電極陣列

1 視覺假體的產(chǎn)生背景

視覺是人體感知外界物體的外觀，獲得對機(jī)體生存具有重要意義的各種信息的重要渠道［1］，而視覺通路上的任何一處受到損傷都有可能會導(dǎo)致視力的缺失。根據(jù)世界衛(wèi)生組織于2012年發(fā)布的2010年全球視力受損人群評估報(bào)告顯示［2，3］，全球視覺殘疾人員約2.85億人，其中盲人約為3900萬，而且90%的盲人處于發(fā)展中國家。根據(jù)我國有關(guān)部門統(tǒng)計(jì)，中國是全世界盲人最多的國家，有800萬，約占全世界盲人數(shù)量的21%，低視力者約6700多萬。同時(shí)，每年我國新增盲人45萬。根據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，全世界盲人中約有近50%是因視網(wǎng)膜疾病而導(dǎo)致失明，而在視網(wǎng)膜疾病中，最為常見的就是原發(fā)性老年黃斑變性（Age-related Macular Degeneration，AMD）與視網(wǎng)膜色素變性（Retinitis Pigmentosa，RP），200萬不可治愈的全盲是由RP/AMD導(dǎo)致的，其中RP晚期病人150萬［4］。而目前這些神經(jīng)性視網(wǎng)膜疾病仍然沒有有效的手術(shù)或藥物方法進(jìn)行治療。

當(dāng)外界物體進(jìn)入，眼球屈光系統(tǒng)將外界物體成像到視網(wǎng)膜，視網(wǎng)膜上的光感受器細(xì)胞感受到光刺激后，將光信號轉(zhuǎn)化成生物電信號，再由視網(wǎng)膜的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行初步處理和編碼，將外界視覺信息傳遞到視網(wǎng)膜輸出神經(jīng)元-神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的動作電位（action potential）序列之中。之后，這些動作電位經(jīng)由神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突（120萬根左右）構(gòu)成的視神經(jīng)（optic nerve）傳到丘腦和大腦，再根據(jù)人的經(jīng)驗(yàn)、記憶、分析、判斷等過程最后形成視覺［5］。

圖1 人類的視覺通路示意圖

視覺神經(jīng)通路在任何一個(gè)位置受損都有可能影響視覺神經(jīng)信號的傳輸和處理，從而導(dǎo)致視覺功能喪失（圖1）。目前對于視覺系統(tǒng)損傷仍然缺乏有效的預(yù)防、藥物以及手術(shù)方法，純醫(yī)學(xué)手段面臨難以逾越的技術(shù)障礙。藥物治療、視網(wǎng)膜移植、基因療法、干細(xì)胞療法、光遺傳療法、營養(yǎng)療法等醫(yī)療手段要么只能在一定程度上延緩病情的發(fā)展而無法徹底治愈［6-9］［10-12］，要么尚處于動物實(shí)驗(yàn)或早期臨床實(shí)驗(yàn)階段，技術(shù)遠(yuǎn)未成熟，實(shí)際有效性尚未得到證實(shí)。因此治療視網(wǎng)膜相關(guān)的視覺功能損傷是目前國際上最富挑戰(zhàn)性的前沿課題之一。隨著生物醫(yī)學(xué)、微電子學(xué)、材料學(xué)等學(xué)科的發(fā)展，通過電刺激視覺神經(jīng)系統(tǒng)，在一定程度上幫助失明患者重建視覺的人工視覺假體逐漸成為國際上的研究熱點(diǎn)［13-16］。

2 視覺假體的提出與發(fā)展

上世紀(jì)中期以后，科研人員逐漸意識到電刺激可以用來部分修復(fù)人體喪失的身體功能，比如能夠替代心臟起搏點(diǎn)使心臟能有節(jié)律地跳動的心臟起搏器，輔助治療抑郁癥患者的迷走神經(jīng)刺激器，治療癲癇的深部腦刺激器以及幫助修復(fù)聾人聽力的人工耳蝸等（圖2）。而視覺假體是一種將外部獲取的視覺信息進(jìn)行處理、編碼后，再通過植入體內(nèi)的電子微刺激器和刺激電極陣列對視覺神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行作用，來修復(fù)盲人視覺功能的人造器官。目前各個(gè)領(lǐng)域科學(xué)技術(shù)，尤其是微機(jī)電系統(tǒng)技術(shù)（MEMS， Micro-Electro-Mechanical System）的快速發(fā)展，為視覺假體的研發(fā)奠定了理論和技術(shù)的基礎(chǔ)。早在1929年，德國神經(jīng)外科醫(yī)生Otfried對盲人的視皮層進(jìn)行電流刺激，首次成功激發(fā)出視幻覺（phosphene）［17］。1968年Brindley嘗試在兩名盲人上使用鉑（platinum）電極陣列進(jìn)行視覺假體的植入，在電刺激之后使受試者感知到了閃爍的光幻視（phosphene）［18］。隨后Dobelle在多名志愿者上開展實(shí)驗(yàn)，其中兩名在植入狀態(tài)下生活超過二十年［19］。

圖2 各類神經(jīng)假體的發(fā)展歷程

自此之后，尤其是上世紀(jì)九十年代以來，隨著材料和微機(jī)電技術(shù)的飛速發(fā)展，視覺假體的研發(fā)進(jìn)入一個(gè)飛速發(fā)展的時(shí)期。世界上許多研究小組都相繼展開了視覺假體的研究。目前美國、德國、比利時(shí)、日本、中國、韓國和澳大利亞等國家都相繼出現(xiàn)了視覺假體的研究小組（圖3）。

圖3 世界上較活躍的視覺假體研究小組

圖4 各種視覺假體技術(shù)手段的優(yōu)缺點(diǎn)

視覺通路中有數(shù)個(gè)位置可供電極陣列植入，多年以來基于不同植入方案的視覺假體研發(fā)路線一直在齊頭并進(jìn)［14-16，20-23］。目前已證實(shí)比較可行的方案可以分為基于視皮層、視神經(jīng)和視網(wǎng)膜的視覺假體等（圖4）。而視網(wǎng)膜假體又可以進(jìn)一步分為視網(wǎng)膜上假體、視網(wǎng)膜下假體和脈絡(luò)膜上腔視覺假體。視網(wǎng)膜視覺假體與視神經(jīng)視覺假體的植入方案更靠近視覺通路的前端，可以充分利用視覺通路中功能完好的部分對視覺信息進(jìn)行加工處理，同時(shí)具有空間拓?fù)鋵?yīng)關(guān)系較好和手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)相對較小的優(yōu)點(diǎn)［24-26］。

表1 各類視覺假體主要指標(biāo)對比［14-16］

視皮層視覺假體是首先將外部采集圖像經(jīng)計(jì)算機(jī)處理、編碼后通過植入大腦皮層的電極陣列直接對視覺皮層區(qū)域進(jìn)行刺激，使被植入者產(chǎn)生光幻視［27，28］。根據(jù)植入電極陣列的差別可以將視皮層假體分為表面和刺入式皮層假體兩種，其中刺入式假體具有閾值低和空間分辨率高的優(yōu)點(diǎn)，但是其刺入深度難以掌握，并且對大腦組織也有一定損傷。先后有包括Brindley［18，29］，Dobelle［19，30］，Schmidt［31］，Normann［32，33］和Troyk［34］等人針對皮層視覺假體展開研究。

早在20世紀(jì)90年代人們就發(fā)現(xiàn)電刺激動物的視網(wǎng)膜組織時(shí)，能夠記錄到視網(wǎng)膜電位的變化，甚至可以在視皮層記錄到誘發(fā)腦電位［35-37］。對RP和AMD視網(wǎng)膜組織學(xué)研究也發(fā)現(xiàn)，變性視網(wǎng)膜組織中仍有近80%的內(nèi)層神經(jīng)細(xì)胞和近30%的神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的形態(tài)和功能處于正常狀態(tài)［38-40］，并保持著一定的功能性網(wǎng)絡(luò)連接。視網(wǎng)膜假體就是在眼球內(nèi)刺激視網(wǎng)膜殘余存活的細(xì)胞。根據(jù)視網(wǎng)膜假體的植入部位的不同，可主要分為視網(wǎng)膜上假體（Epiretinal Prosthesis）和視網(wǎng)膜下假體（Subretinal Prosthesis）。

視網(wǎng)膜上假體是將刺激電極陣列繞過了受損或者缺失的光感受器和一些殘余的視網(wǎng)膜通路，植入在視網(wǎng)膜靠近神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的外側(cè)，直接對視網(wǎng)膜的表層進(jìn)行刺激。外部圖像傳感器采集的電信號經(jīng)信號處理、編碼后產(chǎn)生特定模式的電刺激脈沖，施加在微電極上。目前，進(jìn)行視網(wǎng)膜上假體開發(fā)較為領(lǐng)先的是美國的Humayun小組［26，41，42］，他們開發(fā)的第一代假體Argus? I（16通道）能幫助植入者初步獲得光線感知，第二代Argus? II（60通道）可幫助RP病人提高方向、位置和運(yùn)動的感知能力，目前共植入病人30例。初步臨床實(shí)驗(yàn)表明該裝置大部分病人有一定效果；一部分效果不佳或無效。此外，日本的Yagi小組［43］，美國的Rizzo小組［44］，以及北部德國聯(lián)合研究體（Northern German Consortium）也是研究視網(wǎng)膜上假體的主要團(tuán)隊(duì)［45，46］。視網(wǎng)膜上假體的優(yōu)點(diǎn)在于擁有預(yù)處理信號的外部設(shè)備，因而能夠獲得良好的視覺修復(fù)效果；缺點(diǎn)是微電極刺激器的固定較為困難，有可能導(dǎo)致視網(wǎng)膜裂孔和視網(wǎng)膜脫落等嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥。

視網(wǎng)膜下假體是將刺激電極陣列放置于視網(wǎng)膜靠近感光細(xì)胞的內(nèi)側(cè)，通過將光信號直接轉(zhuǎn)換成電壓刺激視網(wǎng)膜內(nèi)的雙極細(xì)胞來使盲人獲得光幻視。德國的Tubingen大學(xué)Zrenner小組［13，21，25，47-50］和Wilke［51，52］、Chow氏兄弟［53，54］和澳大利亞的Suaning小組［52，55-57］等都針對視網(wǎng)膜下視覺假體的展開了研究。視網(wǎng)膜下假體用微光電二極管直接替代了感光細(xì)胞的功能無需外接圖像采集處理設(shè)備，植入者可通過移動眼球來觀察物體，同時(shí)它借助了視網(wǎng)膜殘存部分的自然編碼機(jī)制，有利于產(chǎn)生較逼真的視覺感知。但視網(wǎng)膜下假體要求患者的眼球屈光系統(tǒng)和感光細(xì)胞層之后的視覺通路必須保持完整，因此應(yīng)用范圍有限；光電二極管陣列分辨率和轉(zhuǎn)換效率偏低，產(chǎn)生的刺激電流較小，這使得暗環(huán)境下有效的視覺刺激難以產(chǎn)生；微電極的植入使得脈絡(luò)膜與視網(wǎng)膜之間的營養(yǎng)輸送通路受阻，容易造成組織萎縮［13］。

視神經(jīng)視覺假體通過在視神經(jīng)表面或刺入視神經(jīng)內(nèi)部，對視神經(jīng)纖維進(jìn)行刺激，引起神經(jīng)沖動。同視網(wǎng)膜上假體一樣，視神經(jīng)假體也需要通過外部CCD （Chargecoupled Device）相機(jī)收集圖像信息，處理編碼后形成電刺激脈沖。比利時(shí)Veraart［58，59］小組最先開始嘗試這一技術(shù)方案。該組研究人員在一位RP患者的右側(cè)視神經(jīng)上植入了有4個(gè)平面接觸點(diǎn)的袖套式（cuff）電極，通過對視神經(jīng)纖維進(jìn)行表面電刺激，使患者感受到不同形狀和顏色的光幻視。經(jīng)過術(shù)后訓(xùn)練，該患者獲得了低分辨率的視覺感知，并且可以識別簡單圖形。但由于采用表面刺激模式，電極受到視神經(jīng)表面的硬腦膜阻隔，這種視神經(jīng)假體存在刺激閾值高、空間分辨率低等不足。為了進(jìn)一步提高空間分辨率，同時(shí)降低刺激閾值，中國的視覺假體研究團(tuán)隊(duì)C-sight小組，依托973計(jì)劃項(xiàng)目“視覺功能修復(fù)的基礎(chǔ)理論與關(guān)鍵科學(xué)問題”（2005CB724300）和“視覺功能修復(fù)的基礎(chǔ)理論與關(guān)鍵科學(xué)問題”（2011CB707500），提出了基于刺入式微電極陣列的新型視神經(jīng)視覺假體［60，61］。研究結(jié)果表明，將電極分別植入視神經(jīng)鞘膜表面、硬腦膜與蛛網(wǎng)膜之間，或插入視神經(jīng)束內(nèi)部，在一定模式的電刺激下均能誘發(fā)皮層電位，但后者能獲得更好的刺激效果［60，62］。這種基于刺入式電極陣列的視神經(jīng)視覺假體，具有諸多優(yōu)點(diǎn)。首先因?yàn)橐曈X通路中的視神經(jīng)段可以將來自整個(gè)視野的神經(jīng)纖維匯聚在一個(gè)小直徑的視神經(jīng)內(nèi)，所以視神經(jīng)假體可以對有限的電極施加電刺激修復(fù)更大視野范圍內(nèi)的視覺功能；手術(shù)植入方式比較簡便；避免了眼內(nèi)或開顱的手術(shù)，降低了手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)性的同時(shí)也不會對病變的視網(wǎng)膜組織造成進(jìn)一步的損傷［63］。而其相比于表面式視神經(jīng)假體而言，又具有刺激電流閾值低和空間分辨率高的優(yōu)點(diǎn)［24，64］。

3 視覺假體的商業(yè)化進(jìn)程

受制于產(chǎn)品成熟程度較低和有效性尚未證實(shí)等各方面原因，目前視覺假體裝置的商業(yè)化還處于初始階段。但由于視覺假體裝置的技術(shù)門檻極高，在一定程度上弱化了行業(yè)內(nèi)競爭，同時(shí)有巨大的市場需求和商業(yè)前景作為牽引，因此隨著相關(guān)技術(shù)日臻成熟，視覺假體的商業(yè)化進(jìn)程方興未艾。下面對在全球范圍內(nèi)最先進(jìn)入視覺假體市場的五家公司進(jìn)行簡要介紹。

Second Sight：美國公司，產(chǎn)品為Argus II，視網(wǎng)膜上植入，目前進(jìn)展最快，獲得美國FDA“基于人道主義緣由的許可”（humanitarian approval），進(jìn)入臨床II期；自2006年起，共進(jìn)行進(jìn)行了32例臨床試驗(yàn)，但其實(shí)際臨床效果尚未最終確認(rèn)。未來計(jì)劃投資五百萬美金，在Argus II的技術(shù)基礎(chǔ)上研發(fā)第一代視皮層電極Orion I，并計(jì)劃2016年年底開展相關(guān)臨床試驗(yàn)。

Retina Implant AG：德國公司，產(chǎn)品為Alpha IMS，視網(wǎng)膜下植入，完成20例預(yù)臨床實(shí)驗(yàn)，2013年底獲得CE認(rèn)證，預(yù)計(jì)于2015年開始在歐洲開展商業(yè)化。

Pixium Vision：法國公司，產(chǎn)品為IRIS，視網(wǎng)膜上植入，正在開展臨床預(yù)實(shí)驗(yàn)。預(yù)計(jì)于2015年開始申請CE認(rèn)證。第一代產(chǎn)品，視網(wǎng)膜上假體IRIS1 （Intelligent Retinal Implantable System），正在進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，已獲得CE批準(zhǔn)。正在研發(fā)第二代產(chǎn)品（IRIS2），力圖進(jìn)一步提高分辨率。同時(shí)在研發(fā)視網(wǎng)膜下假體，作為第三代產(chǎn)品（PRIMA）；

Nano Retina：以色列公司，成立于2009年，產(chǎn)品為Bio-Retina。第一代產(chǎn)品500通道，第二代2000通道，工作原理是將紅外激光直接轉(zhuǎn)換為電信號。2012年完成了在體動物實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)和小型化原型機(jī)的離體驗(yàn)證。準(zhǔn)備于2015年開展臨床實(shí)驗(yàn)和臨床預(yù)實(shí)驗(yàn)，該裝置估計(jì)售價(jià)為6萬美元左右。

Bionic Vision：澳大利亞公司，產(chǎn)品為Bionic Eye，視網(wǎng)膜上假體，2009年澳洲政府投資4200萬美元開始研發(fā)，針對RP與AMD病人，24通道。2012～2014年共植入三個(gè)病人，全都能夠看到光幻視。2014年10月獲得澳大利亞政府的進(jìn)一步資助，將研制44通道裝置下一步計(jì)劃開展全尺寸原型設(shè)備的臨床試驗(yàn)。

4 總結(jié)

視覺假體是一種將外部獲取的視覺信息進(jìn)行處理、編碼后，再通過植入體內(nèi)的電子微刺激器和刺激電極陣列對視覺神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行作用，來修復(fù)盲人視覺功能的人造器官。由于視覺假體技術(shù)的重大醫(yī)療價(jià)值、社會價(jià)值和經(jīng)濟(jì)價(jià)值，世界各科技強(qiáng)國紛紛投入巨大科研資源進(jìn)行研發(fā)，取得了巨大的進(jìn)展。與心臟起搏器、人工耳蝸等神經(jīng)假體相比，視覺假體是與中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)行耦合，不論是視神經(jīng)還是視網(wǎng)膜，神經(jīng)元的密度極高且電生理特性復(fù)雜；視覺信息本身的時(shí)空特性和神經(jīng)編碼機(jī)制都極端復(fù)雜，視覺形成機(jī)理尚不明確。因此可以預(yù)見，隨著材料技術(shù)、加工工藝和植入手術(shù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，視覺假體技術(shù)在硬件方面的困難會越來越小，而如何將視覺信息有效地進(jìn)行編碼進(jìn)而讓大腦更好地理解這些視覺信息，就成了進(jìn)一步提升視覺假體性能的最大障礙。要實(shí)現(xiàn)這一突破，就不可避免地需要科研人員對視覺的形成機(jī)理和視覺信息的編碼機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究，從而以視覺神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)帶動視覺假體研發(fā)取得新的突破。希望在不久的將來，視覺假體可以給千百萬失明患者帶來一線光明，提高他們的生活質(zhì)量，讓他們充分享受“看得見的權(quán)利”，更好地感受這生機(jī)勃勃的大千世界。

如何將視覺信息有效地進(jìn)行編碼進(jìn)而讓大腦更好地理解這些視覺信息，就成了進(jìn)一步提升視覺假體性能的最大障礙。要實(shí)現(xiàn)這一突破，就不可避免地需要科研人員對視覺的形成機(jī)理和視覺信息的編碼機(jī)制進(jìn)行更加深入的研究，從而以視覺神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的新發(fā)現(xiàn)帶動視覺假體研發(fā)取得新的突破。希望在不久的將來，視覺假體可以給千百萬失明患者帶來一線光明，提高他們的生活質(zhì)量，讓他們充分享受“看得見的權(quán)利”，更好地感受這生機(jī)勃勃的大千世界。

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《癌癥進(jìn)展》稿約

《癌癥進(jìn)展》（ISSN1672-1535，CN11-4971R，雙月刊）是國家科技部、國家新聞出版廣電總局批準(zhǔn)出版的國內(nèi)外公開發(fā)行的國家級腫瘤專業(yè)學(xué)術(shù)期刊。本刊系科技部中國科技論文統(tǒng)計(jì)源期刊（中國科技核心期刊）、《中國學(xué)術(shù)期刊綜合評價(jià)數(shù)據(jù)庫》統(tǒng)計(jì)源期刊；《中國科學(xué)引文數(shù)據(jù)庫》《中國學(xué)術(shù)期刊（光盤版）全文數(shù)據(jù)庫》《中國核心期刊（遴選）數(shù)據(jù)庫》《中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫》《中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫》收錄期刊；《萬方數(shù)據(jù)―數(shù)字化期刊群》全文網(wǎng)上期刊。

本刊為反映腫瘤學(xué)研究和腫瘤臨床研究以及探索其學(xué)術(shù)前沿的進(jìn)展性雜志，主要介紹當(dāng)前腫瘤學(xué)領(lǐng)域的最新成果及國內(nèi)外腫瘤診療技術(shù)的新進(jìn)展、新動向和新成果，努力為腫瘤學(xué)術(shù)交流及學(xué)科發(fā)展服務(wù)。主要欄目有專家述評、專欄、綜述、論著、基礎(chǔ)研究、臨床報(bào)告、流行病學(xué)、短篇報(bào)告、個(gè)例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)交流、中西醫(yī)結(jié)合和繼續(xù)教育講座等。

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Visual prosthesis—a new hope for vision restoration

LI Menghui， REN Qiushi
Department of Biomedicla Engineering， College of Engineering， Peking University， Beijing 100871

Severe retinal pathologies such as age-related macular degeneration and retinitis pigmentosa are still uncurable so far. A visual prosthesis is a device that can electrically stimulate a certain site on the visual pathway to replace the function of the diseased neurons， which has been proved a feasible approach to partially restore vision for blind patients. To date a number of various technical schemes by various groups in the world have been proposed and are currently at different stages of basic research or clinical trials. In this article we present recent progresses in visual prosthesis development of foreign research groups as well as that of the Chinese Project for Sight （C-sight） group in China. A breif introduction of progress in commercialization of visual prosthesis was also presented.

visual prosthsis； optic nerve； retina； visual cortex； electrode array

Q81

A

10.11966/j.issn.2095-994X.2015.01.03.08

2015-6-30；

2015-07-31

國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）項(xiàng)目（2011CB707503）“視覺假體的信息處理及編碼理論研究”

李孟輝，博士研究生，研究方向?yàn)橐曈X假體的理論計(jì)算與建模，電子信箱：hunter.dream@163.com；任秋實(shí)，美國醫(yī)學(xué)與生物工程協(xié)會會士（AIMBE Fellow），教育部長江學(xué)者特聘教授，973首席科學(xué)家，國家杰出青年基金獲得者，2009年起擔(dān)任北京大學(xué)工學(xué)院生物醫(yī)學(xué)工程系主任，電子信箱：renqsh@coe.pku.edu.cn

引用格式：李孟輝，任秋實(shí).視覺假體：盲人復(fù)明的新希望［J］.世界復(fù)合醫(yī)學(xué)，2015，1（3）：231-237