研發青蒿素，云南也曾書寫傳奇

文/白　決（綜述）

研發青蒿素，云南也曾書寫傳奇

文/白決（綜述）

云南是全國最大的蒿甲醚生產基地，也是最早實現大規模提取青蒿素的地區。

10月5日，中國女藥學家屠呦呦獲得2015年諾貝爾醫學獎。消息一出，舉國振奮。這是中國生物醫學界迄今為止獲得的世界級最高級別大獎。屠呦呦的突出貢獻是創制新型抗瘧藥——青蒿素和雙氫青蒿素。

說到青蒿素，自然要從瘧疾說起。瘧疾，在科技發達的今天，仍然是人類可怕的敵人，是與結核病、艾滋病并稱的全球最嚴重傳染病之一，具有覆蓋地域廣、高發病率、高死亡率、對人類的健康影響極大、直接威脅人類生命的特點。據了解，在青蒿素問世和推廣前，全世界每年約有4億人次感染瘧疾，至少有100萬人死于此病，受影響最大的是兒童。20世紀初的云南思茅，曾有3萬人口；瘧疾反復流行30年后，到新中國成立前只剩900多人。

曾幾何時，人類面對瘧疾瘋狂侵襲生命而束手無策、倍感絕望！屠呦呦從一種再普通不過的中草藥——青蒿野草中提煉出一種特定的神奇物質——青蒿素，從此人類擁有了對付致死性疾病——瘧疾的強大武器，從此全世界掙扎在死亡線上的瘧疾患者得以拯救。

青蒿素的發現無疑是中國對人類的重大貢獻。然而很少有人知道的是，云南也是這份禮物背后的“制造者”之一。云南是全國最大的蒿甲醚生產基地，也是最早實現大規模提取青蒿素的地區。在其研發及產業化的過程中，云南省藥物研究所、昆明制藥集團股份有限公司等單位都曾作出重要貢獻。

尋找研發的艱辛之路

1967年5月23日，國家成立“全國性瘧疾防治藥物研究工作協作小組”，作為主要成員之一的云南省藥物所前前后后有20多位年輕同志踏上了尋找抗瘧新藥的艱辛之路。

從最初把目光集中在常山、金不換、管蘭香等天然植物上但效果不理想，到柳暗花明從苦蒿中發現有效抗瘧成分，青蒿素的發現可謂是一波三折。在經歷了無數次失敗之后，1972年底，云南“5·23”辦公室的領導從北京帶來一個消息，說北京中醫研究院中藥研究所發現中藥青蒿的提取物有抗瘧作用，并建議對云南的蒿屬植物進行篩選，這無疑預示著研究有了一個新的方向。1973年初，省藥物所科研人員在查找文獻的過程中，想起《本草綱目》上記載黃花蒿的同類植物“燒薰可驅蚊，搗汁服可治瘧”，便抱著試一試的想法，采集了云南當地特有的黃花蒿，制備了不同溶劑的提取物，順利地提取了數種結晶。在檢驗這些結晶體時，省藥物所科研人員發現，結晶體三的有效成分，竟然可以使原本被瘧原蟲感染得呈“滿天星”狀的小鼠血片中的瘧原蟲全部消失。經過不斷試驗篩選，科研人員最終從一種產自四川酉陽的黃花蒿中提取出大量結晶，并證實這一化合物就是后來定名的青蒿素。

青蒿素的成功“面世”，為有效治療瘧疾帶來了曙光。然而，提取分離步驟較多、操作復雜、難以進行工業化生產的難題又擺在了眼前。從丙酮到氯仿，從甲醇到苯，從乙醚到汽油，省藥物所科研人員通過上百次試驗和31批中試，終于在1974年初發明了穩定可靠、操作簡便、經濟合理的青蒿素溶劑汽油提取法，制得青蒿素30余公斤，使青蒿素工業化生產成為現實。

有了藥品在手，省藥物所在當時云南的瘧疾高發區耿馬縣，在當地衛生行政部門的配合下，開始了臨床試驗研究。臨床試驗要求非常嚴格，選擇的患者必須是沒服用過其它抗瘧藥、病情又較為嚴重的。1974年9月，省藥物所科研人員選擇了3例比較典型的惡性瘧開展臨床研究，一例是懷孕6個月的孕婦，胎兒已死亡，患者已進入昏迷前期，服用青蒿素5個小時后，患者蘇醒了。血片檢查結果顯示，其體內的瘧原蟲已得到了有效控制。第2例是出生才4天的小孩，第3例是年輕的腦性瘧患者，都是當時很嚴重的惡性瘧，在服用青蒿素后，高熱都很快得到控制。臨床試驗成功，讓整個課題組沸騰了，大家高興得抱在一起又哭又笑，盡情狂歡。“那真是讓我們終生難以忘懷的一年。”當年的課題組成員無不感慨地說。

在不斷完善中，以青蒿素類藥物為主的聯合療法成為世界衛生組織推薦的抗瘧疾標準療法，青蒿素為全球瘧疾治療作出了重大貢獻。

全球品種最全的抗瘧藥品供應商

昆藥集團股份有限公司執行副總裁孟麗介紹說，在1979-1983年四年的時間里，昆藥工作人員在簡陋的實驗室里進行了數千次的實驗，并對各種數據、資料進行收集整理。1984年，昆藥成立了中試車間，經過8年奮戰，1987年國家衛生部批準了昆藥集團生產蒿甲醚原料和蒿甲醚注射液兩個一類新藥。

經過堅持不懈實踐，1998年，復方蒿甲醚以商品名“Coartem”進入全球市場。2004年，昆藥與軍科院攜手合作，成功研制出新一代復方抗瘧藥ARCO（復方磷酸萘奈酚喹片），首次實現了單次片口服即可治愈非復雜性瘧疾，在國家商務部執行的國家援外抗瘧藥品采購總量中，昆藥集團的青蒿素系列藥物占比接近1/2的份額。

2014年，昆藥集團大股東華立集團定向增資昆藥12.5億元，用于收購北京華方科泰，此舉使得昆藥集團擁有了青蒿素業務完整的產業鏈，成為全球最大的抗瘧藥原料藥生產基地，也是全球品種最全的抗瘧藥品供應商。

據統計，目前昆藥集團擁有七個蒿甲醚系列產品品種，其中兩個品種（蒿甲醚注射液，復方蒿甲醚片）被收入WHO（世界衛生組織）的基本藥物目錄，成為國際知名藥物。參與起草制定的5個蒿甲醚系列藥品質量標準（青蒿素、蒿甲醚、蒿甲醚片、蒿甲醚膠囊、蒿甲醚注射液）收載于國際藥典標準。

1991年4月，由中國中信技術公司、昆明制藥廠、軍事醫科院和瑞士諾華公司簽署前期協議，開啟了一場延續至今的復方蒿甲醚國際科技合作。2001年，在昆藥等全體中方合作者的支持和保證原料藥合理利潤的前提下，諾華公司與WHO簽署了非贏利的成本價格供貨協議，承諾長期為發展中國家疫區人民提供成本價復方蒿甲醚。

經過20多年與各方合作研制復方蒿甲醚的發展與探索，昆藥集團蒿甲醚注射液正式向WHO提交PQ認證申請，目前正處于審核反饋階段。而青蒿素及衍生物原料藥已通過中國2010版GMP認證，蒿甲醚原料藥生產線已于2014年12月接受WHO的PQ認證現場檢查，其主導產品雙氫青蒿素也積極準備向WHO申請PQ認證。

“目前昆藥集團的蒿甲醚原料藥生產線，已通過世界衛生組織（WHO）、美國食品藥物管理局（FDA）、以及澳大利亞治療商品管理局（TGA）三重國際GMP質量認證。”孟麗介紹，時至今日，昆藥集團生產的復方蒿甲醚系列藥劑已成為全球最主要的抗瘧藥，其針劑主要出口南美、非洲、南太平洋地區，拯救了發展中國家數以百萬計的生命，創造了無數的生命奇跡。

青蒿素（圖/CFP）