連花急支片治療急性氣管—支氣管炎痰熱壅肺證隨機雙盲多中心臨床試驗

谷春華等

摘要：目的 初步評價連花急支片治療急性氣管-支氣管炎痰熱壅肺證的有效性和安全性。方法 采用隨機雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗的設計方法，將240例患者隨機分為試驗組和對照組各120例，納入全分析集237例，試驗組服用連花急支片，對照組服用安慰劑，均12片/d，療程7 d。觀察2組對急性氣管-支氣管炎的疾病療效、中醫證候療效、咳嗽與咯痰癥狀積分及曲線下面積（AUC）、咳嗽癥狀消失療效，并進行安全性評價。結果 疾病療效的愈顯率試驗組與對照組分別為66.67%（78/117）和29.17%（35/120），中醫證候療效的愈顯率試驗組與對照組分別為68.38%（80/117）和27.50%（33/120），咳嗽與咯痰癥狀積分曲線下面積2組比較差異有統計學意義（P<0.01），日間咳嗽消失率（痊愈）試驗組與對照組分別為52.99%（62/117）和13.33%（16/120），夜間咳嗽消失率（痊愈）試驗組與對照組分別為76.52%（88/115）和31.90%（37/116）。試驗組未見不良反應。結論 連花急支片治療急性支氣管-支氣管炎能明顯緩解臨床癥狀，具有良好的臨床療效與安全性。

關鍵詞：連花急支片；急性氣管-支氣管炎；中醫藥療法；痰熱壅肺；隨機對照臨床試驗

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.006

中圖分類號：R259.62 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）09-0018-04

Randomized Double-blind and Multi-center Clinical Trial of Lianhua Jizhi Tablets in Treatment of Acute Trachitis and Bronchitis with Syndrome of Phlegm-Heat Obstructing Lung GU Chun-hua1， REN Jun-xia1， YANG Li-bo1， TIAN Ye1， SUN Li1， GAO Xue-dong1， LIU Gui-ying2， HU Si-yuan2， SHI Li-qing3， WANG Tan4， QU Ni-ni5， ZHU Wen-xiang6 （1.Hebei Yiling Medicine Research Institute， Shijiazhuang 050035， China；2.First Teaching Hospital of Tianjin University of TCM， Tianjin 300193， China；3.Dongfang Hospital， the Second Clinical Medical College of Beijing University of Chinese Medicine， Beijing 100078， China；4.The Affiliated Hospital of Changchun University of Chinese Medicine， Changchun 130103， China；5.The First Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Shenyang 110033， China；6.Hubei Provincial Hospital of TCM， Wuhan 430060， China）

Abstract：Objective To evaluated the effectiveness and safety of Lianhua Jizhi Tablets for acute trachitis and bronchitis with syndrome of phlegm-heat obstructing. Methods A randomized double-blind， placebo-controlled and multi-center clinical trial design was selected. Totally 240 cases were randomly divided into experimental group and control group， 120 cases in each group， of which 237 cases were included in the analysis of FAS. Experimental group was given Lianhua Jizhi Tablets， while control group was given placebo， 12 tablets/day， 7 days for a course. Curative effect of acute trachitis and bronchitis， TCM syndrome and disappearance of cough， cough and sputum symptom scores and area under the curve （AUC） were observed. The safety was evaluated. Results The cure rates of disease in experimental group and control group were 66.67% （78/117） and 29.17% （35/120）， respectively；cure rates of TCM syndrome in experimental group and the control group were 68.38% （80/117） and 27.50% （33/120）， respectively；there was statistically

基金項目：北京市科技計劃“十病十藥”中藥專項（Z121102001112002）

significant difference in area under the curve of cough and sputum symptom score between the two groups （P<0.01）. Disappearance rates （cure） of daytime cough in experimental group and control group were 52.99% （62/117） and 13.33% （16/120）， respectively；disappearance rates （cure） of nocturnal cough in experimental group and control group were 76.52% （88/115） and 31.90% （37/116）， respectively；there were no side effects in experimental group. Conclusion Lianhua Jizhi Tablets can significantly relieve clinic symptoms in the treatment of acute trachitis and bronchitis， and have good clinical efficacy and safety.

Key words：Lianhua Jizhi Tablets；acute trachitis and bronchitis；traditional Chinese medicine therapy；phlegm-heat obstructing lung；randomized controlled clinical trial

急性氣管-支氣管炎是由于病毒和細菌感染、物理化學性刺激或過敏因素對氣管黏膜所造成的急性下呼吸道炎癥，主要臨床特征為持久和嚴重的咳嗽，可發生于肺部正常的人群。隨著大氣污染的日益嚴重及細菌性耐藥的增加，本病的發病呈現增加趨勢，在門診中該病發病率為肺炎的20倍、支氣管哮喘的10倍[1]。病毒、肺炎衣原體、支原體為呼吸道感染重要的病原體，細菌的致病作用不肯定。

急性氣管-支氣管炎治療不當可以發展為肺炎、哮喘或慢性支氣管炎等疾病，對患者的健康造成嚴重威脅。連花急支片為臨床經驗方，作為河北以嶺醫院院內制劑在臨床應用多年，前期藥理毒理研究顯示，該制劑有止咳、平喘、化痰、解痙、抗炎、解熱、抗菌抗病毒作用，起效快，無明顯不良反應[2]。2011年5月-2012年1月開展了Ⅱ期臨床研究（SFDA批件號2010L00120），有天津中醫藥大學第一附屬醫院、北京中醫藥大學東方醫院、長春中醫藥大學附屬醫院、遼寧中醫藥大學附屬醫院和湖北省中醫院共5家臨床研究機構參加，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 診斷標準

急性氣管-支氣管炎診斷依據《實用內科學》[3]、《咳嗽的診斷與治療指南（2009版》[4]、Chronic Cough Due to Acute Bronchitis：ACCP Evidence-Based Clinical Practice Guidelines 2006[5]。

1.2 中醫辨證標準

痰熱壅肺證辨證依據《中醫內科學》[6]、中華人民共和國中醫藥行業標準“中醫病證診斷療效標準”[7]。

1.3 納入標準

①符合急性氣管-支氣管炎西醫診斷標準；②符合中醫咳嗽痰熱壅肺證辨證標準；③急性氣管-支氣管炎病程≤3 d；④試驗前最高體溫<38 ℃；⑤年齡18～65歲；⑥知情同意，自愿受試并簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①可能導致咳嗽的其他疾病（如普通感冒、慢性支氣管炎急性發作、支氣管擴張癥、變應性咳嗽、支氣管內膜結核、血管緊張素轉換酶抑制劑誘發的咳嗽、肺炎等）；②血常規白細胞總數和中性粒細胞>1.2×正常值上限（ULN）；③24 h內已使用過抗病毒、抗菌、鎮咳、祛痰、解熱鎮痛類等西藥或治療急性支氣管炎等止咳化痰類中藥者；④合并心、腦、肺、肝、腎及造血系統等嚴重原發性疾病，以及精神病患者；⑤過敏性體質（對2類以上物質過敏者），或對本制劑組成成分過敏者；⑥血肌酐（Cr）、總膽紅素（TBIL）超過正常值上限，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉移酶（AST）、尿素氮（BUN）超過正常值上限1.5倍；⑦妊娠、哺乳期及準備受孕婦女；⑧近1個月內參加其他藥物臨床試驗者；⑨懷疑或確有酒精、藥物濫用史，或者根據研究者的判斷，具有降低入組可能性或使入組復雜化的其他病變或情況，如工作環境經常變動等易造成失訪的情況。

1.5 一般資料

共入組240例，3例因失訪而脫落無治療后資料不入全分析集分析，另有3例違背試驗方案、4例失訪有治療后資料、1例合并使用抗生素判為無效病例及14例因缺乏療效退出判為無效者均入全分析集。全分析集237例，試驗組117例，對照組120例；符合方案集216例，試驗組112例，對照組104例；安全性數據集237例，試驗組117例，對照組120例。試驗組男46例，女71例，平均年齡（36.92±13.13）歲， 平均病程（46.74±19.92）h，癥狀體征積分（9.41±2.24）分；對照組男41例，女79例，平均年齡（36.95±13.32）歲，平均病程（46.03±18.86）h，癥狀體征積分（9.32±2.62）分。2組性別、年齡、病程、病情程度等方面比較差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.6 倫理學審查

天津中醫藥大學第一附屬醫院倫理委員會于2011年4月25日批準連花急支片Ⅱ期臨床試驗。

2 方法

2.1 試驗設計

采用隨機雙盲、安慰劑對照、多中心臨床試驗的設計方法。試驗組與對照組按1∶1比例安排例數，根據《藥品注冊管理辦法》有關Ⅱ期臨床試驗的試驗組例數不少于100例的規定，考慮可脫落因素，再增加20%病例，決定本次試驗的例數為240例。采用分層區組隨機方法，運用SAS統計軟件，按參加單位的病例分配數及隨機比例生成隨機數字分組表。

2.2 治療方法

2.2.1 試驗組 予連花急支片（石家莊以嶺藥業股份有限公司，批號110201，由麻黃、石膏、連翹、桑白皮、黃芩、苦杏仁、前胡、制半夏、陳皮、浙貝母、牛蒡子、山銀花、大黃、桔梗、甘草組成，0.46 g/片），每次4片，每日3次，療程7 d。

2.2.2 對照組 予連花急支片模擬劑（石家莊以嶺藥業股份有限公司，由焦糖色素、淀粉制成，批號110201，0.46 g/片），每次4片，每日3次，療程7 d。

2.3 觀察指標與方法

2.3.1 療效性指標 咳嗽、咯痰癥狀積分及癥狀積分曲線下面積（AUC）：根據試驗周期內每日記錄的咳嗽、咯痰癥狀積分（日間咳嗽、夜間咳嗽、痰色、痰質、痰量的評分和），以每日咳嗽或咯痰癥狀積分為縱坐標、時間（d）為橫坐標作圖，分段用梯形法計算AUC。

2.3.2 安全性指標 不良事件，生命體征，血、尿、便常規，心電圖，肝、腎功能等。

2.4 療效標準

2.4.1 疾病療效 痊愈：治療后癥狀、體征積分為0，且血白細胞總數和中性粒細胞分類正常。顯效：癥狀、體征積分減少≥70%。有效：癥狀、體征積分減少≥30%但<70%。無效：癥狀、體征無改善或加重，癥狀、體征積分減少<30%。

2.4.2 中醫證候療效 依據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[8]。痊愈：證候積分減少≥95%；顯效：證候積分減少≥70%但<95%；有效：證候積分減少≥30%但<70%；無效：證候積分減少<30%。

2.4.3 單項癥狀療效 參照“咳嗽的診斷與治療指南（2009版）[4]評定咳嗽（日間咳嗽、夜間咳嗽）癥狀療效。痊愈：評分為0；顯效：評分等級降低2級，但不為0；有效：評分等級降低1級，但不為0；無效：評分等級未下降或加重。

2.5 統計學方法

采用SAS9.13統計軟件進行分析。數據以—x±s表示，2組疾病療效比較采用考慮中心效應的CMHχ2檢驗。P<0.05表示差異有統計學意義。

3 結果

3.1 2組咳嗽、咯痰癥狀積分及其曲線下面積比較

試驗組咳嗽、咯痰癥狀積分改善情況優于對照組（P<0.01），見表1。

3.2 2組咳嗽癥狀療效比較

咳嗽消失率（痊愈）試驗組與對照組比較差異有統計學意義（P<0.01），見表2。

3.3 2組中醫證候療效比較

試驗組中醫證候愈顯率與對照組比較差異有統計學意義（P<0.01），見表3。

3.4 2組疾病療效比較

試驗組疾病療效、愈顯率優于對照組（P<0.01），見表4。2組治療前后癥狀、體征積分比較見表5。

3.5 安全性分析

治療過程中患者生命體征無異常變化，未見與藥物有關的療后實驗室異常值。試驗組無藥物相關的不良反應發生；對照組發生1例過敏反應的不良反應，為輕度，未經處理8 d后消失。

4 討論

急性支氣管炎病因以生物性感染最為常見，主要是病毒和細菌；此外，環境因素如吸入粉塵、刺激性氣體或煙霧（如二氧化硫、二氧化氮、氨氣）等非生物性致病因子對氣管、支氣管黏膜產生急性刺激可引發本病。喘息型支氣管炎往往有遺傳過敏史，重癥慢性支氣管炎患者肺組織內IgG含量增加，提示與Ⅱ型變態反應也有一定的關系[9]。近年來，大氣污染對呼吸道疾病的影響愈加明顯，大氣污染物濃度與呼吸系統疾病住院率之間具有相關性[10]。

循證醫學研究證據顯示，抗生素治療急性支氣管炎療效的證據很弱。4項試驗報告了與支氣管炎相關的咳嗽、發熱及啰音緩解時間等相關信息，并且提到接受中草藥治療的患者上述癥狀持續的時間較短。有2項試驗報告了在隨訪中癥狀得到緩解患者的比例，并且提到中草藥在緩解癥狀上具有優勢。13項試驗分析了隨訪中醫生整體評價的改善，其中有9項試驗提出中草藥較常規治療更有優勢，其余4項試驗則得出二者效果相似的結論。總體來說，中草藥的效果似乎更好[11]。

連花急支片是吳以嶺院士根據中醫理論和臨床經驗，經多年臨床實踐總結而來，針對痰熱壅肺型急性支氣管炎發病特點，提出“痰熱壅肺，肺氣郁閉”的病理機制，確立“清宣肺熱，化痰止咳”治法。組方以清宣肺熱為首要，清宣結合，表里雙解，熱清則痰無助長之因，在清解外邪的同時重用清熱解毒之品，直清氣分之熱毒；配合瀉肺消痰平喘之品，以糾正肺氣郁閉；以化痰止咳為目的，針對肺清肅失常、肺氣上逆之病理環節，降氣祛痰、理氣化痰，而使咳止痰消，痰消則熱無孕育之源；配合通腑泄熱逐瘀，腑氣下通則肺熱自降。組方順應肺臟之生理特點，宣降結合，使肺氣暢達，痰熱得消，而咳嗽自止，阻止痰熱壅阻肺絡從而扭轉病機，截斷病勢。處方充分體現了宣降結合，表里雙解，整體調節的優勢，使肺氣暢達，痰熱得消，咳嗽自止。①宣降結合：方中宣肺與降氣并用，開宣肺氣郁閉，降氣祛痰止咳，以恢復肺氣宣發和肅降功能，使肺氣暢達，助痰熱得消。②表里雙解：該病初起，表證未除，肺熱已熾，治療應表里雙解，在清解外邪的同時重用清熱解毒之品，直清氣分之熱毒，同時配伍大黃，通腑泄熱，腑氣下通，肺熱自降。③整體調節：藥理學研究表明，連花急支片有止咳、化痰、調節免疫、抗炎、退熱等多種藥理作用，同時有抗病毒及細菌的作用，故可阻斷多個病理環節的惡性循環，調動機體康復能力，發揮中醫藥整體治療優勢。

臨床研究結果顯示，連花急支片能明顯緩解咳嗽癥狀，急性氣管-支氣管炎的疾病療效和中醫證候療效均較好，對咳嗽的曲線下面積改善具有較好的療效，且無明顯不良反應。本研究初步顯示了連花急支片對急支具有較好的臨床療效與安全性，為進一步開展Ⅲ期臨床試驗研究提供了依據。

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（收稿日期：2014-10-21）

（修回日期：2015-01-08；編輯：陳靜）