益氣活血類中藥及其有效成分抗肺纖維化實驗研究進展

紀娟 鞏強進 張念志

摘要：單味中藥及其有效成分具有一定的抗肺纖維化作用，其中益氣活血類中藥在臨床上使用頻率較高。本文就益氣活血中藥及其有效化學成分治療肺纖維化實驗研究進行綜述，以找到中藥防治肺纖維化的作用靶點，為臨床治療提供依據。

關鍵詞：肺纖維化；益氣活血；單味中藥；有效成分；實驗研究；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.040

中圖分類號：R259.63 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）09-0131-04

Experimental Research Progress in Chinese Herbal Medicines with the Effects of Benefiting Qi and Activating Blood Circulation and Their Active Ingredients in Treating Pulmonary Fibrosis JI Juan1， GONG Qiang-jin2， ZHANG Nian-zhi2 （1.Anhui University of TCM， Hefei 230031， China；2.Department of Respiratory Medicine， The First Affiliated Hospital of Anhui University of TCM， Hefei 230031， China）

Abstract：Individual Chinese herbal medicines and the active ingredients have certain effects of anti-pulmonary fibrosis. Chinese herbal medicine with the effects of benefiting qi and activating blood circulation are commonly used in clinic. This article reviewed the experimental researches on Chinese herbal medicines with the effects of benefiting qi and activating blood circulation and the active ingredients in treating pulmonary fibrosis， with a purpose to find the target spot of the TCM treatment for pulmonary fibrosis and provide references for clinical treatment.

Key words：pulmonary fibrosis；benefit qi and activate blood circulation；individual Chinese herbal medicine；active ingredient；experimental research；review

間質性肺疾病是一組病因各異但臨床表現和病理過程都極為相似的疾病譜，表現為進行性呼吸困難、肺彌散功能減退，逐漸發展為彌漫性肺纖維化，最終呼吸功能衰竭。目前，西醫缺乏有效的治療手段，并且一些治療方法有嚴重的不良反應。近年來，中醫藥在抗肺纖維化方面發揮出優勢，并展現出一定的發展前景。據統計，益氣活血法是眾多醫家治療肺纖維化的共識[1-3]，現代藥理研究亦顯示益氣活血類中藥及其有效成分具有一定抗肺纖維化作用，提示可將此法作為治療肺纖維化的基本大法，為臨床選擇有效中藥組成復方提供依據。現就益氣活血單味中藥及其有效成分抗肺纖維化實驗研究綜述如下。

1 補益肺氣類

1.1 黃芪

黃芪味甘、性微溫，歸脾、肺經，具有補氣升陽、益衛固表、托毒生肌、利水消腫等功效，其主要成分

通訊作者：張念志，E-mail：zhangnianzhi6809@sohu.com

包括黃芪皂苷、黃芪多糖等。黃芪總皂苷可調節Th1/Th2型細胞因子的平衡和一氧化氮代謝，提高抗氧化能力，對肺纖維化大鼠肺組織均具有保護作用[4]。黃芪甲苷可抑制肺組織蛋白B的過度表達，對實驗性大鼠肺纖維化有很好的治療作用[5]。黃芪多糖可降低Th2分泌白細胞介素（IL）-4含量，升高Th1細胞因子分泌干擾素-γ（IFN-γ）及腫瘤壞死因子-α（TNF-α） 含量，通過調整Th1/Th2細胞因子平衡及TNF-α表達起到抗纖維化作用[6]。

1.2 冬蟲夏草

冬蟲夏草性味甘平，有益肺腎、止咳嗽、補虛損、益精氣功效。研究表明，冬蟲夏草的主要活性成分是D-甘露醇和蟲草酸，其可能通過抑制氧化還原通路的下游因子核因子-κB（NF-κB）的活化，下調TNF-α、誘導型一氧化氮合成酶（iNOS）等細胞因子的表達，減少脂質過氧化物的釋放，以達到抗氧化和減輕肺泡炎的作用，從而抑制炎癥及氧化損傷對肺纖維階段轉化生長因子-β1（TGF-β1）的活化，下調結締組織生長因子（CTGF）表達，減少CTGF與TGF-β1結合，達到抑制細胞外基質（ECM）合成、減輕肺纖維化的作用[7]。

1.3 紅景天

紅景天味甘、性寒，歸脾、肺經，功效益氣健脾、清肺止咳、活血化瘀。高山紅景天提取物通過抑制TGF-β1誘導A549細胞向間充質細胞轉化，進而抑制肺纖維化的進程[8]。紅景天水煎劑能抑制大鼠肺纖維化模型肺組織的基質金屬蛋白酶-2（MMP-2）、基質金屬蛋白酶組織抑制劑-1（TIMP-1）的合成及分泌，能在一定程度上調整MMP-2和TIMP-1的比值使其趨于平衡，可減輕大鼠的肺纖維化[9]。

2 活血化瘀類

2.1 當歸

當歸味甘辛、性溫，歸肝、心、脾、肺經，具有補血活血、潤腸滑腸、調經止痛之功效，其有效成分包括當歸多糖、阿魏酸鈉。當歸多糖對肺纖維化大鼠的肺功能、肺組織病理學改變、細胞外基質代謝等均有明顯的改善作用[10]。阿魏酸鈉能有效減輕肺纖維化大鼠肺組織纖維化程度，其機制可能與其抑制肺TGF-βRⅡmRNA的表達，從而阻止Ⅰ型膠原過度沉積有關[11]。當歸注射液作用機理可能是通過抑制NF-κB活性，使TGF-βmRNA表達及其蛋白分泌降低，繼而減輕肺泡炎癥及纖維化的程度[12]。

2.2 丹參

丹參味苦、性微溫，入心、肝經，具有活血調經、祛瘀止痛、涼血消癰、清心除煩、養血安神之功。丁氏等[13]研究認為，丹參注射液能夠減輕肺纖維化可能與下調TGF-β及MMP-9 mRNA的表達有關。丹參素作為丹參的主要單體，對肺纖維化有明顯的治療作用。秦氏等[14]研究表明，丹參素早期應用可減輕大鼠肺纖維化，可能通過抑制TGF-β、Smad3 mRNA和促進Smad7 mRNA的表達而實現。丹參多酚酸鹽是從丹參中提取的以丹參乙酸鎂為主要成分的水溶性酚類化合物，其可減少氧自由基生成，減輕成纖維細胞增生及膠原蛋白的合成[15]。丹參總酚酸是從丹參中分離得到的水溶性部，其對小鼠肺纖維化的發生發展有一定的抑制作用，其作用機制可能與其抗氧化活性及抑制成纖維細胞分泌膠原蛋白有關[16]。

2.3 川芎

川芎味辛、性溫，歸肝、膽、心經，具有活血行氣、祛風止痛的功效。川芎嗪是從川芎中分離的一種生物堿，可抑制肺纖維化。谷氏[17]研究發現，在肺間質纖維化過程中存在染色體脆性位點基因WWOX和FHIT的改變，而川芎嗪可一定程度抑制其改變，從而起到一定的防治肺間質纖維化作用。

2.4 三七

三七味甘苦，性微溫，歸肝、胃經，主要功效化瘀止血、活血定痛、補虛強壯。三七總皂苷（PNS）是三七主要有效成分之一，具有抗肺纖維化的作用，能抑制實驗性肺纖維化大鼠肺組織中膠原沉積及TGF-β1的異常升高，抑制CTGF的增多，抑制Smad2/3表達[18]。孫氏 [19]研究顯示，PNS抗肺纖維化作用機理可能是通過抑制肺組織蛋白酶（Cat）B、CatD和Fas/FasL的活性，調節Bax/Bcl-2的活性，抑制肺上皮細胞的凋亡，促進成纖維細胞的凋亡來實現。

2.5 銀杏葉

銀杏葉味苦、性平，具有斂肺平喘、活血化瘀止痛功能。銀杏葉提取物（GBE）中的有效成分銀杏黃酮和萜內酯等對肺纖維化具有一定的抑制作用。GBE對大鼠肺纖維化不同時間點肺組織中MMP-9及TIMP-1的表達均有一定程度的降低作用，可能通過調整MMP-9及TIMP-1的相對平衡關系而抑制纖維化[20]。熊氏等[21]研究認為，GBE對肺纖維化大鼠肺組織的保護作用可能與其能降低血清中TNF-α、IL-6等致炎、致纖維化的細胞因子表達水平有關。

2.6 姜黃

姜黃味辛苦、性溫，歸肝、脾經，功效活血行氣、通經止痛。姜黃素是從姜黃根莖中提取的有效成分，有防治肺纖維化作用。金氏等[22]研究表明，姜黃素可通過調整肺組織內凋亡相關因子的含量，減少異常活動的細胞凋亡以達到治療肺纖維化的作用。黃氏等[23]發現，姜黃素可能是通過促進組織蛋白酶K （CatK）表達，降解過度分泌的細胞外基質（ECM），從而減少肺部膠原的過度沉積，以發揮抗小鼠肺纖維化的作用。

2.7 莪術

莪術味辛苦、性溫，歸肝、脾經，功效破氣行血、消積止痛。莪術醇是由莪術、姜黃等中藥中提取的化學成分，可抑制人胚肺成纖維細胞MRC-5增殖，可能與其影響細胞DNA復制有關，進而影響細胞產生膠原的能力，達到抗肺纖維化的作用[24]。莪術油能上調CatK的表達，誘發細胞凋亡和抑制增殖，減少肺腺癌A549細胞膠原分泌，改變細胞周期變化，抑制細胞大量增殖[25]。

2.8 水蛭

水蛭味咸、苦，性平，歸肝經，功效破血通經、逐瘀消積。水蛭抗肺纖維化作用可能通過降低TGF-β、TNF-α蛋白表達，下調TGF-β1 mRNA基因表達，降低纖維黏連素（FN）、層黏連蛋白（LN），使羥脯氨酸（HYP）合成減少，從而減少ECM沉積[26]。李氏等[27]實驗發現，水蛭可能通過減少凝血酶在肺內的表達，抑制纖溶酶原激活物抑制劑-1生成及活性，使重組尿激酶型纖溶酶原激活物活性升高，減少纖維蛋白沉積，對肺纖維化大鼠肺組織具有保護作用。

2.9 虎杖

虎杖味微苦，性微寒，歸肝、膽、肺經，功效利濕退黃、清熱解毒、散瘀止痛、化痰止咳。宋氏等[28]研究發現，虎杖通過促進血清中IFN-γ的分泌，抑制IL-4的分泌，從而調節Th1/Th2細胞因子失衡，使肺泡炎和肺纖維化病變減輕。金氏等[29]認為，虎杖對肺纖維化的干預作用可能是通過降低各個時間段肺成纖維細胞MMP-2 mRNA和TIMP-1 mRNA的異常高表達，并調整MMPs/TIMPs的失衡，促進過度沉積的ECM降解，從而延緩甚至抑制肺纖維化的進程。白藜蘆醇是一種生物性很強的天然多酚類物質，在虎杖中的含量最為豐富。白藜蘆醇可通過TGF-β1/含Ⅰ型血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶（ADAMTS-1）信號通路降解肺組織Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原而發揮抗肺纖維化的作用[30]。

2.10 燈盞細辛

燈盞細辛具有活血化瘀、通經活絡、消炎止痛之功。燈盞細辛可降低低氧環境下缺氧誘導因子1α（HIF-1α）蛋白的表達，并部分通過p-smad2信號通路抑制Ⅰ型膠原、TIMP1蛋白生成[31]。燈盞花素為燈盞細辛中提取的黃酮類成分，是一種較強的活血化瘀成分，其可抑制肺內炎癥反應、總膠原纖維和Ⅰ型膠原纖維的合成，對博來霉素所致大鼠肺纖維化具有一定的預防作用[32]。

2.11 西紅花

西紅花酸能通過阻斷血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）介導的TGF-β1/細胞外調節蛋白激酶1/2（ERK1/2）通路的激活進而抑制大鼠肺成纖維細胞的增殖、轉化和膠原的合成，對肺纖維化存在一定的治療作用[33]。

3 小結

近年來，中藥抗肺纖維化已展現出較為廣闊的前景，其有效成分的抗纖維化作用及其機制研究也取得了一定進展。但中醫藥防治肺纖維化的研究還存在一定的問題：①單味中藥的研究主要局限在動物實驗方面而缺少臨床研究；②目前研究僅限于單味中藥，對復方及如何將有效抗纖維化中藥聯用的研究較少，無法體現中醫治療整體辨證論治的方法和優勢；③實驗動物大多采用氣道滴入博來霉素造模，未造出相應的病證結合的模型，無法體現出中醫辨證論治思想；④中藥含有多種有效成分，對有些中藥發揮作用的有效成分無法認識。對此，今后研究還應深入進行，如中醫對肺纖維化的診斷和證型的統一、中藥有效成分間的相互配伍關系、有效成分的作用靶點及分子機制、大規模多中心隨機雙盲對照的臨床研究等。總之，挖掘抗肺纖維化的中藥及研究其作用機理任重道遠。

參考文獻：

[1] 張天嵩，張素，李秀娟，等.治療肺纖維化中藥復方用藥規律的數據挖掘[J].中國中醫藥信息雜志，2011，18（2）：31-34.

[2] 姚明，王祺，于雪峰.中藥復方治療肺纖維化文獻分析[J].遼寧中醫藥大學學報，2012，14（5）：116-118.

[3] 陳麗，劉永琦，李朝霞，等.單味中藥抗肺纖維化效應的規律分析及其Logistic回歸模型[J].中華中醫藥雜志，2013，28（1）：247-250.

[4] 劉永琦，李金田，李娟，等.黃芪對肺纖維化大鼠Th1/Th2型細胞因子平衡及自由基代謝的影響[J].免疫學雜志，2009，25（3）：290-292.

[5] 李杰平.大鼠肺纖維化 Cathepsin B的表達及黃芪甲甙的干預[D].長沙：南華大學，2007.

[6] 李娟，張毅，劉永琦，等.黃芪多糖對肺纖維化大鼠細胞因子及肺組織病理結構的影響[J].時珍國醫國藥，2011，22（7）：1684-1685.

[7] 許惠娟.人工冬蟲夏草對博萊霉素所致大鼠肺纖維化的干預作用[D].廣州：廣州醫學院，2010.

[8] 孫鈺，張好好，金東日，等.高山紅景天抑制轉化生長因子β1誘導肺細胞纖維化作用研究[J].東北師大學報：自然科學版，2013，45（4）：130-134.

[9] 王媛媛，王慶，楊文海.紅景天對肺纖維化大鼠MMP-2與TIMP-1表達關系的影響[J].重慶醫科大學學報，2010，35（5）：689-691.

[10] 王艷琴，王曉琴，張曉明，等.當歸多糖對肺纖維化大鼠肺功能和肺系數的影響[J].甘肅中醫，2010，23（11）：28-31.

[11] 穆茂，程德云，聶莉，等.阿魏酸鈉對博來霉素肺纖維化大鼠肺組織TGFβRⅡmRNA表達的影響[J].當代醫學，2010，16（21）：81-82.

[12] 王璐，阮彩蓮，楊彥玲，等.當歸治療大鼠彌漫性肺間質纖維化的實驗研究[J].中國應用生理學雜志，2013，29（5）：450-452.

[13] 丁輝，李俊，魏千程，等.丹參注射液對肺纖維化大鼠肺組織病理形態學的影響[J].臨床軍醫雜志，2013，41（12）：1214-1217.

[14] 秦靜，趙銘山，李君.丹參素干預對肺纖維化大鼠TGF-β1/Smads 信號通路的影響[J].中國病理生理雜志，2013，29（5）：937-946.

[15] 古興宇，田林娟，吳允萍，等.丹參多酚酸鹽治療特發性肺纖維化的療效[J].中國老年學雜志，2012，32（23）：5276-5277.

[16] 林軍，馮一中，顧振綸，等.丹參總酚酸對博萊霉素致肺纖維化小鼠的治療作用[J].中草藥，2008，39（3）：400-403.

[17] 谷雨.川芎嗪對IPF大鼠脆性位點基因WWOX，FHIT影響的研究[D].保定：河北大學，2013.

[18] 劉辰，鄭惠珍.三七總皂苷的研究進展[J].中國醫藥指南，2012， 10（16）：71-74.

[19] 孫曉芳.三七總皂苷防治博萊霉素誘導小鼠肺纖維化的實驗研究[D].北京：北京中醫藥大學，2011.[20] 丁明橋，許朝霞，陳瑞，等.銀杏葉提取物對肺纖維化大鼠模型肺組織MMP-9及TIMP-1表達的影響[J].北京中醫藥，2011，30（11）：869-871.

[21] 熊紅，江漢華，楊開云.銀杏葉提取物對肺纖維化模型大鼠血清中TNF-α、IL-6表達的影響[J].時珍國醫國藥，2012，23（8）：2063-2064.

[22] 金巖，王慶，楊鎮嘉.姜黃素對肺纖維化大鼠肺組織及其凋亡相關因子的影響[J].南昌大學學報：醫學版，2014，54（1）：15-19.

[23] 黃春芳，李亞東，沈俊輝，等.姜黃素抗C57BL/6小鼠肺纖維化與Cathepsin K相關性研究[J].中醫藥學報，2013，40（5）：24-27.

[24] 朱星，楊長福.莪術醇對人胚肺成纖維細胞增殖的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2012，18（1）：226-228.

[25] 楊長福，李亞東，牛建昭，等.莪術油對肺腺癌A549細胞周期及組織蛋白酶K表達的影響[J].中國實驗方劑學雜志，2010，16（8）：113-116.

[26] 盛麗.水蛭抗肺纖維化作用及其機制的研究[D].沈陽：遼寧中醫藥大學，2006.

[27] 李曉娟，張騫云，蔡志剛，等.水蛭對肺纖維化大鼠PAI-1的影響[J].貴陽醫學院學報，2012，37（2）：170-173.

[28] 宋康，駱仙芳，石亞杰，等.虎杖對肺纖維化大鼠Th1/Th2細胞因子干預作用的實驗研究[J].中華中醫藥雜志，2007，21（12）：781-783.

[29] 金曉瀅，駱仙芳，宋康，等.虎杖對肺纖維化大鼠肺成纖維細胞MMP-2， TIMP-1mRNA表達的影響[J].中國中藥雜志，2009，34（12）：1574-1577.

[30] 劉理靜，于小華，張平.白藜蘆醇通過TGF-β1/ADAMTS-1信號通路抑制肺纖維化[J].中國藥理學通報，2013，29（3）：425-431.

[31] 鄭家群，謝敏，高艷，等.燈盞細辛對低氧環境下肺成纖維細胞Ⅰ型膠原、MMP1和TIMP1表達的干預作用[J].四川大學學報：醫學版，2012， 43（3）：7-10.

[32] 方洵，楊艷娟，楊禮騰.燈盞細辛對大鼠肺纖維化的保護作用及其與強的松的效果對比[J].現代預防醫學，2009，36（10）：1992-1993.

[33] 成文媛，錢之玉，楊麗娜，等.西紅花酸在AngⅡ誘導的大鼠肺成纖維細胞中的作用[J].藥學與臨床研究，2012，20（2）：103-108.

（收稿日期：2014-07-11；編輯：梅智勝）