不同粒徑三黃粉粉體學性質及體外溶出度比較

范凌云等

摘要：目的 考察三黃細粉與三黃微粉的粉體學性質及體外溶出度，為其直接使用和作為中藥制劑原料應用提供依據。方法 對普通三黃細粉和三黃微粉的粒徑分布、松密度與振實密度、休止角、吸濕性等粉體學性質進行考察和評價，采用紫外分光光度法測定二者體外溶出度并進行比較。結果 三黃細粉及微粉的流動性均較差，隨著粒徑減小，微粉的吸濕性增強；三黃微粉較細粉的體外溶出更加迅速而充分。結論 三黃微粉與三黃細粉的粉體學性質差異明顯。三黃微粉的吸濕性更強，流動性欠佳，但溶出更迅速且充分，直接使用和作為中藥制劑原料應用時需酌情處理。

關鍵詞：三黃粉；超微粉碎；粉體學性質；吸濕性；體外溶出度

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2015.09.025

中圖分類號：R283.6 文獻標識碼：A 文章編號：1005-5304（2015）09-0091-04

Comparison of Micromeritics Properties and External Dissolution Rates of Sanhuang Powder with Different Particle Sizes FAN Ling-yun， WANG Zhen-heng， YU Yan， GAO Jian-de， WEI Shu-chang （Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou 730000， China）

Abstract：Objective To compare the micromeritics properties and external dissolution rates of Sanhuang Powder in different particle sizes；To provide references for its direct use and application as raw materials for TCM preparation. Methods Particle size， bulk density， tap density， angle of repose， and hygroscopicity of Sanhuang micro-powder and common powder were investigated and evaluated. External dissolution rates of Sanhuang micro-powder and common powder were detected by ultraviolet spectrophotometry. Results The flowability of both Sanhuang micro-powder and common powder were not very well. With the sizes decreasing， the hygroscopicity of micro-powder became stronger. The external dissolution of Sanhuang micro-powder was more sufficient and much more quickly than common powder. Conclusion Properties of Sanhuang micro-powder and common powder are obviously different. Sanhuang micro-powder has stronger hygroscopicity and worse flowability compared with common powder. However， external dissolution of Sanhuang micro-powder is more sufficient and much more quickly than common powder. When Sanhuang micro-powder is used directly and used as raw materials for TCM preparation， much more discretion should be considered.

Key words：Sanhuang Powder；superfine grinding；micromeritics property；hygroscopicity；external dissolution rate

三黃指黃芩、黃連、黃柏， 性味苦寒，為臨床常用藥對，合用清熱燥濕、瀉火解毒，治療濕熱內盛、熱毒熾盛之證。三黃粉為三藥的等比例粉碎混合物，臨床可作為三黃膠囊、三黃片、三黃栓等中成藥的原料，應用廣泛。

超微粉碎可使藥材破壁，有效成分溶出增加，其溶解性、分散性、化學反應活性更好，生物利用度更

通訊作者：余琰，E-mail：lzdxyuyan@126.com

高[1]。但微粉的吸濕性增大，流動性變差。因此，本研究對三黃藥材的普通細粉和超微粉體的粉體學性質和體外溶出度進行比較和評價，為三黃粉的直接使用和作為中藥制劑原料應用提供依據。

1 儀器與試藥

賽多利斯分析天平（德國賽多利斯，BS124S型）， GS-C4型粉碎機（北京錕捷玉誠機械設備有限公司）， MS2000型激光粒度儀（美國馬爾文公司），智能溶出度試驗儀（天津大學精密儀器廠，RC-8型），紫外-可見分光光度計（上海美譜達儀器有限公司，UV-1800PC型）， 101-2A型電熱鼓風干燥箱（天津市泰斯特儀器有限公司），BYX-DHS隔水式電熱恒溫培養箱（上海市躍進農場醫療器械廠），AKRY-UP-1816超純水機（成都唐氏康寧科技發展有限公司）。

黃芩苷對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號110715-200514），鹽酸小檗堿對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號111595-200604）；黃連（Rhizoma Coptidis）、黃芩（Radix Scutellaria）、關黃柏（Cortex Phellodendri Amurensis）均購自甘肅中醫藥大學附屬醫院中藥房，經甘肅中醫藥大學附屬醫院藥劑科楊錫倉主任藥師鑒定，符合2010年版《中華人民共和國藥典》（一部）相關要求。氯化鎂、氯化鉀、氯化鈉、乙酸鉀、碳酸鉀、硝酸鉀、溴化鈉和硝酸鋰均為分析純。

2 方法與結果

2.1 藥材的前處理及三黃細粉、微粉的制備

稱取黃芩、黃連、關黃柏藥材適量，置70 ℃烘箱中鼓風干燥4 h至含水率低于5%。將三黃藥材分別粉碎，過6號篩（100目），收集細粉，按1∶1∶1混勻，得三黃細粉。另取三黃藥材適量，進行超微粉碎（委托甘肅奇正藥業研發工程技術中心加工），所得樣品過300目篩，收集微粉，作為原料三黃微粉。

2.2 粒徑分布

采用馬爾文MASTERSIZE2000激光粒徑測定儀、SCIROCCO2000干法檢測儀進行測定。樣品測定時間：12 s；背景之間：8 s；測定模式：普通模式；采樣信號強度：0.5～6；分散進樣控制：空氣壓力2.0 bar，進樣速度50%。依上述條件建立測定標準操作程序，測定粉體的粒度分布。d0.1、d0.5、d0.9分別表示小于該粒徑的粒子在全粒子群中的含量百分比為10%、50%、90%。d0.5與d0.9越小，表示粉末的整體粒徑越小。采用SPSS18.0統計軟件對粒徑分布結果進行分析，與三黃細粉相比，微粉在d0.1、d0.5、d0.9上均存在明顯差異，粒徑明顯小于細粉[2]。結果見表1。

2.3 休止角、松密度與振實密度

休止角θ是粉體流動性重要參數，θ越小則流動性越好。一般認為，θ<30°流動性很好，θ>45°流動性差，實際生產中θ<40°即可滿足流動性要求。取三黃細粉和微粉適量，使其通過玻璃漏斗自由下落至同一平面，直至堆積形成最大直徑的圓錐體為止。測量圓錐體直徑（D）和高度（H），計算θ（tgθ=2H/D）[2]，結果見表2。可見，三黃細粉及微粉θ均很大，難以滿足實際生產中對粉體流動性的要求。

取一已稱重的量筒，分別將一定體積的三黃細粉及微粉用漏斗勻速注入量筒，精密稱重，并準確記錄粉末體積，重復測定5次，求出松密度（d0）。將上述裝有一定體積粉末的量筒以一定振幅震動300次，記錄振實后體積，重復測定5次，記錄振實密度（df）。計算壓縮指數（C）。C=（df-d0）÷df×100%[3]。結果見表2。

2.4 吸濕性

2.4.1 三黃細粉和微粉吸濕百分率測定 將底部盛有氯化鈉過飽和溶液的干燥器放入恒溫培養箱中25 ℃恒溫保存24 h，此時干燥器內相對濕度為75%。分別在已恒重的稱量瓶底部放入厚約3 mm已干燥至恒重的三黃細粉和微粉，準確稱重后置于盛有過飽和氯化鈉溶液的干燥器中，于恒溫箱25 ℃保存，定時稱重，直至吸濕平衡[4]。計算吸濕百分率[（吸濕后質量-吸濕前質量）÷吸濕前質量×100%]。三黃細粉及微粉吸濕百分率及吸濕速度見圖1。

圖1 三黃微粉和細粉吸濕百分率及吸濕速度比較

2.4.2 三黃細粉和微粉吸濕時間曲線的擬合 依次輸入各試樣的測定時間（X）及其吸濕百分率（Y），作散點圖（吸濕曲線），采用Origin7.5軟件對所得吸濕曲線進行擬合，得其回歸曲線。通過分析發現，該擬合曲線與一元二次方程Y=aX2+bX+c（a<0）曲線中的左半段擬合度很好，即其吸濕方程為w=at2+bt+c，式中w為吸濕量，t為吸濕時間，a、b、c均為常數。由該吸濕方程對吸濕時間進行一階求導，得到吸濕速度（r）方程r=dw/dt=2at+b。對該方程進行一階求導，即得吸濕加速度（r'）方程r'=dv/dt=2a。由此可知吸濕初速度r0=b（t=0）。當達到吸濕平衡時，吸濕速度r=0，則吸濕平衡時間t'=-b/2a，此時的平衡吸濕率為w'，w'=at'2+bt'+c。利用Origin7.5對各吸濕曲線進行擬合，得到其吸濕曲線回歸方程[5]，結果見表3。

2.4.3 三黃細粉和微粉臨界相對濕度測定 分別將三黃細粉和微粉干燥恒重，精密稱取0.3 g，放入已恒重的量瓶中，準確稱重，然后置于分別盛有8種不同鹽的過飽和溶液的干燥器中（過飽和溶液對應的相對濕度可從文獻中獲得），于恒溫箱中25 ℃保存7 d，定時稱重，計算三黃細粉和微粉的吸濕百分率[6]。根據吸濕百分率數據，繪制不同相對濕度的吸濕曲線（見圖2）。曲線中吸濕百分率開始急劇增加的一點對應的濕度即為臨界相對濕度（CRH）[7]。由圖2可見，將吸濕曲線直線部分兩端延長，兩線相交點即為試樣的CRH，三黃細粉及微粉的CRH分別約為65.8%、57.2%。可見，三黃微粉在相對較低的環境濕度下即出現吸濕性顯著增加，生產過程中可參照該數據控制環境相對濕度，使之低于其CRH。

圖2 三黃微粉和細粉的吸濕平衡曲線

2.5 體外溶出度測定

參照前期工作建立的三黃栓體外溶出度測定方法[8]測定三黃細粉和微粉的體外溶出度。精密稱取0.341 5 g三黃微粉進行充分溶出至吸光度不再升高，制成標準曲線貯備液，視為藥物100%溶出，以蒸餾水為空白，272 nm測定吸光度（最大吸收波長）。以相對質量濃度為橫坐標，吸光度為縱坐標，進行線性回歸，得回歸方程Y=6.103 8X+0.047 1，r=0.999 8，三黃微粉溶出液在7.59～265.58 μg/mL范圍內與吸光度線性關系良好，回收率、穩定性等符合要求。

取三黃細粉和微粉各0.3 g，精密稱定，按2010年版《中華人民共和國藥典》（二部）附錄ⅩC“溶出度測定”（槳法）測定體外溶出度。以900 mL蒸餾水為溶出介質，溫度（37±0.5）℃，轉速均為100 r/min，于不同時間間隔取樣，取樣后補充同體積溶出介質，以蒸餾水為空白，樣品溶液于272 nm處測定吸光度，計算累積溶出率，結果見圖3。

3 討論

三黃細粉和微粉的壓縮指數均較大。根據粉體流動性與壓縮指數的關系可知：壓縮指數<16%時，粒子的流動性較好，此時不需外部能量即可重排形成一個密實的狀態；壓縮指數在18%～21%時，粉體流動性尚可；>28%則流動性很差，形成黏著性粉末[9]。因此，三黃細粉和微粉在實際應用過程中需改善流動性，且不宜作為原料直接進行粉末壓片。

三黃細粉和微粉均休止角>40°，流動性較差，可以考慮添加其他輔料改善其流動性。在工業生產中，休止角小、流動性好的粉體可采用切變混合及擴散混合為主導的混合方式混勻，休止角大、流動性差的粉體就有必要采用等量遞增法和切變混合為主導的混合方式混勻[10]。

由吸濕性數據可以看出，三黃細粉和微粉的平衡吸濕時間均在17 h左右，三黃微粉的平衡吸濕率高于三黃細粉，吸濕加速度更大，吸濕性較細粉更為明顯。原因可能是隨著粒度減小，粒子比表面積增大，故增大了與環境中水分子的接觸面積，因而加劇了吸濕性，實際生產中應盡量減少藥粉在環境中暴露時間。

當環境濕度大于藥物的CRH時，將導致吸濕性顯著增加[11]，因此，探索三黃粉的CRH對于三黃相關制劑的防潮、貯存、質量控制及穩定性研究都具有重要意義。本研究表明，三黃細粉、微粉的CRH分別為65.8%、57.2%，說明三黃微粉在相對較低的環境濕度下即可出現吸濕量突增，較三黃細粉更容易吸濕，故實際生產過程中應將環境濕度控制在其CRH以下。

在體外溶出度試驗中，本研究并非以黃芩苷或鹽酸小檗堿某一成分溶出量為考察指標，而是測定了三黃粉溶出液的吸光度，故該法以三黃粉溶出混合物的量來考察體外溶出度，這樣更能反映藥物的實際溶出情況。中藥復方制劑的療效是多種成分綜合作用的結果，本研究在未使用高效液相色譜的情況下避免了黃芩苷與鹽酸小檗堿的相互干擾，該法用于評價三黃相關制劑的累積溶出率，試驗過程和所用儀器均相對簡單，可操作性強[12]。由累積溶出率數據可以看出，三黃微粉的溶出迅速且充分，而三黃細粉中的藥物未能充分溶出，故將三黃微粉作為原料用于制備三黃相關制劑可能會促使藥物溶出度增大而提高其生物利用度。

參考文獻：

[1] 王念明，張定堃，楊明，等.超微粉碎對黃芩粉體學性質的影響[J].中藥材，2013，36（4）：640-644.

[2] 朱慧，朱家壁.胰島素吸入粉霧劑粉體性質的研究[J].中國藥科大學學報，2004，35（5）：424-428.

[3] 高春生，單利，崔光華，等.粉末直接壓片工藝主要輔料的流動性研究[J].科學技術與工程，2004，4（5）：367-369.

[4] 丁志平，喬延江.不同粒徑黃連粉體的吸濕性實驗研究[J].中國實驗方劑學雜志，2004，10（3）：5-7.

[5] 嚴云良，劉鑫，蔣亞奇，等.土鱉蟲凍干粉的吸濕性研究[J].中成藥， 2013，35（7）：1437-1442.

[6] 皮佳鑫，高旭，于悅，等.赤芍提取物的吸濕性及不同提取工藝和輔料對其吸濕性的影響[J].天津中醫藥大學學報，2012，31（4）：221-224.

[7] 杜若飛，馮怡，劉怡，等.中藥提取物吸濕特性的數據分析與表征[J].中成藥，2008，30（12）：1768.

[8] 范凌云，余琰，魏舒暢，等.新工藝三黃栓體外釋藥特性考察與比較[J].中國實驗方劑學雜志，2014，20（12）：37-39.

[9] 白慧東，徐建國，蔣玉鳳，等.3種純化膨潤土粉體學性質的實驗考察[J].中國醫院藥學雜志，2009，29（2）：124-127.

[10] 袁勁松，湯翠娥，王奇成，等.粉體休止角α對散劑混合工藝指導作用的探討[J].中國藥房，1994，6（6）：14-15.

[11] 李小芳，舒予，李航，等.中藥提取物吸濕性及物理改性防潮技術研究進展[J].中藥與臨床，2013，4（3）：58-61.

[12] 范凌云，余琰，魏舒暢，等.三黃微粉栓體外溶出度的測定[J].甘肅中醫學院學報，2010，27（6）：21-23.

（收稿日期：2014-09-04）

（修回日期：2014-12-16；編輯：陳靜）