HPPH光動力學治療腫瘤的研究進展

蔡強 葛月蘭

【摘要】光動力療法（PhotodynamicTherapy，PDT）是利用光動力反應進行疾病診斷和治療的一種新療法。這是一種具有高度選擇性或稱靶向性的藥械聯用技術。我國開展光動力療法的臨床研究和應用已有逾三十年的歷史，收治了大量病種和病例。HPPH化學名為2-[1-hexyloxyethyl]-2-devinylpyropheophorbide-a，它是第二代光敏劑，屬于二氫卟酚類化合物。HPPH是員從綠色植物中提取、純化，半合成一系列的二氫卟酚類化合物。它具有很好的光動力活性、理想的作用光譜以及很好的靶向性，對腫瘤組織的穿透率高，臨床用于肺癌、食管癌、頭面頸癌、膀胱癌、胃癌等多種實體腫瘤的治療；較第一代光敏劑相比，其光毒性明顯降低，基本不需要避光，用量小，使用方便，是一種極富市場潛力的PDT治療癌癥用光敏劑。大量文獻表明，光動力療法對于皮膚外生性腫瘤，口腔、鼻腔腫瘤及使用內窺鏡所能達到的呼吸道、消化道、泌尿生殖道等部位的腫瘤治療都具有較好的療效。本文通過對該療法的各種文獻進行整理研究，以期了解我國HPPH光動力學療法的歷史和現狀，探討臨床應用中應注意的一些問題，為醫護人員提供一定指導意義。

【關鍵詞】HPPH光動力學療法，研究現狀，研究進展，發展前景

【中圖分類號】R730.5【文獻標識碼】B【文章編號】1005-0019（2015）01-0069-01

課題信息：江蘇省國際科技合作計劃（項目編號：BZ2012014）；無錫市科技計劃（國際科技合作）項目（項目編號：CZE01H1103）

1.HPPH光動力學治療鼠G422腦膠質瘤的實驗研究現狀

通過對鼠G422腦膠質瘤腦及腋部皮下移植瘤模型HPPH光動力學治療，從肉眼、腫瘤生長曲線、病理、觀察各劑量組療效，并與對照組及HpD作對比，可以尋找HPPH-PDT治療鼠G422腦膠質瘤合適的HPPH劑量。王宇等[1]實驗結果顯示：在行為學變化中，鼠PDT治療后未出現明顯的精神異常，活動情況正常，飲食、體重也無明顯變化。所有鼠均未出現皮膚紅斑、水腫等光毒性反應。肉眼觀察腫瘤形態變化顯示，未用藥、未照光空白對照組、單用藥、單照光各組腫瘤，飼養9d，可見腫瘤生長迅速由原來黃豆～小蠶豆大生長至蠶豆～核桃大，平均生長4.86～5.97倍，初小鼠腋部腫瘤接種處皮膚光滑完整，9d時由于腫瘤生長速度過快，血供不足，部分腫瘤出現自發壞死現象，腫瘤中央區域出現自然變性發黑、壞死、潰瘍、及結痂塌陷。光動力學治療組照射后當時，變化不大，有的可見輕度潮紅水腫。照射后3d：可見腫瘤腫脹瘀血，色轉暗紅至紫褐色，表面有黑色痂皮。照射后5～7d：見腫瘤表面結痂凹陷，腫瘤組織壞死，質地變硬，腫瘤生長減緩。程度HPPH-PDT組較HpDPDT組甚，HPPH-PDT0.3mg/kg、0.45mg/kg組更甚。照射后9d：小鼠活動自如。僅有的個別腫瘤表面結痂脫落，腫瘤消失，皮膚修復完整；部份腫瘤縮小，表面出現淺潰瘍，基底腫瘤仍在生長；部份腫瘤仍有生長，表面可見出血壞死、結痂，腫瘤中心也可見少許液化，但較對照組生長速度明顯減慢。0.3mg/kg、0.45mg/kgHPPH-PDT組與治療前平均比值是0.94及0.97倍，0.15mg/kgHPPH-PDT組是1.09倍、HpD-PDT組是1.6倍，光動力學治療組腫瘤的生長速度明顯低于對照組的4.86～5.97倍。

2.HPPH-PDT輔助治療腫瘤的研究進展

惡性腫瘤經常在手術切除邊緣復發，以HpD的活性成分提煉成功的PhotofrinR是國際上已獲美國FDA批準可應用于惡性腫瘤治療的唯一的PDT藥物。也是迄今為止最常用、研究的最多的光敏劑。Muller等[2]首次報道用HpD-PDT治療56名放療無效的復發性腫瘤患者，能提高生存期，Kaye等[3]報道采用HpD-PDT聯合手術和放療治療的120例腦膠質母細胞瘤和退行性星型細胞瘤患者的生存期較長，但HpD的光物理特性、藥理學和較長的皮膚。

避光時間限制了其在腫瘤光動力治療中的應用。治療惡性腫瘤理想的光敏劑至少具備以下三點：（1）腫瘤組織選擇性的吸收，包括腫瘤細胞和腫瘤邊緣組織。（2）藥物光激活所需的光穿透深度。（3）藥物從皮膚清除的速率。HPPH的特性使其可能比HpD更適合治療腫瘤。討論PDT有效性的重要參數是光穿透入組織的深度，光穿透性取決于組織的光學特性，包括反射、散射、傳輸和吸收，組織對光的吸收和散射隨波長的增加而減少，故光敏劑激發波長越長，光穿透入組織越深。HpD除了持續的，有時甚至很嚴重的皮膚光敏性，可持續4～6周外。其相對短的激發波長（630nm）限制了光的組織穿透深度。HPPH有最大665nm的紅光吸收峰，較PhotofrinR最大吸收峰大35nm。Autry等[4]報道采用HPPH0.5mg/kg光動力治療鼠皮下SMT-F腫瘤后7天，腫瘤的控制率達70%。

結果顯示：未經光動力治療對照組腫瘤體積迅速生長第九天平均長至治療前的4.86～5.97倍，HPPH-PDT0.3mg/kg、0.45mg/kg組與治療前平均比值是0.94及0.97倍，HPPH-PDT0.15mg/kg組是1.09倍、HpDPDT組是1.6倍，光動力學治療組腫瘤的生長速度明顯低于對照組，P值<0.05，有統計學差別，HPPHPDT各組優于HpD-PDT組。HPPH-PDT0.3mg/kg、0.45mg/kg組抑瘤效果優于HPPH-PDT0.15mg/kg組、HpD-PDT組（P值<0.05，有統計學差別）。HPPHPDT0.3mg/kg、0.45mg/kg組抑瘤效果相似。在同樣能量密度時高功率密度組第九天療效較低能量密度稍好，但無統計學差別。故由腫瘤生長曲線層面分析HPPH-PDT對腫瘤有抑制作用，并與HPPH劑量相關，適宜的劑量為0.3mg/kg；HPPH-PDT對腫瘤的抑制作用較HpD-PDT強。

6.小結

腫瘤HPPH光動力療法具有獨特優點使之成為各國醫療、科研工作者研究的熱點，光動力療法中存在的不足，將會隨醫學及物理光學、光化學、光生物學等相關科學的發展取得重大突破，成為繼手術、放療、化療之后一種更有特色，更有效的腫瘤新療法。從腫瘤生長實驗、病理觀察，HPPH-PDT對腫瘤生長有抑制作用。抑制作用與HPPH劑量有關，適宜的劑量為0.3mg/kg；HPPH-PDT抑制腫瘤生長的作用較強。但其對良惡性腫瘤不同惡性程度的治療療效、預后分析和進一步指導治療的具體影響還有待于進一步深入研究。

參考文獻

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