食用菌活性成分抗腫瘤作用的研究進展

陳開旭王為蘭劉軍張富春鄭秀芬，2，3

（1. 新疆生物資源基因工程重點實驗室 新疆大學生命科學與技術學院，烏魯木齊 830046；2. 加拿大西安大略大學病理科，倫敦 加拿大；3.加拿大勞森健康研究所，倫敦 加拿大）

食用菌活性成分抗腫瘤作用的研究進展

陳開旭1王為蘭1劉軍1張富春1鄭秀芬1，2，3

（1. 新疆生物資源基因工程重點實驗室 新疆大學生命科學與技術學院，烏魯木齊 830046；2. 加拿大西安大略大學病理科，倫敦 加拿大；3.加拿大勞森健康研究所，倫敦 加拿大）

食用菌因藥食兩用的特點被廣泛研究，具有提升機體免疫，阻止和防御疾病的功能作用。不同食用菌中所含的生物活性組分不同，主要有：多糖類、蛋白類、萜類、生物堿類等，這些組分具有抗氧化、抗腫瘤、免疫調節、抗炎癥反應、抗心血管疾病、抗細菌、抗輻射及抗糖尿病等功效，其中抗腫瘤作用研究居多，研究發現其分子作用機制主要通過調控細胞信號通路中相關因子表達水平抑制腫瘤細胞增殖，誘導細胞凋亡的，這為開發天然無毒性腫瘤藥物制劑奠定了理論基礎。針對食用菌不同生物活性組分抗腫瘤分子機制的最新研究進展展開簡要綜述。

食用菌；活性成分；抗腫瘤

癌癥是發病率極高的疾病，由于目前抗腫瘤藥物大多為非特異性、副作用較強的化療藥物，因此可利用植物研發一種新型、毒副作用較小的天然抗腫瘤藥物。近年來，研究發現食用菌中的生物活性組分大多具有營養膳食補充劑、抗氧化、抗腫瘤、免疫調節、抗炎癥反應、抗心血管疾病、抗細菌、抗輻射及抗糖尿病等功效［1-6］，為開發生物治療性藥物奠定豐富的資源基礎。

1 食用菌活性成分抗腫瘤研究簡介

食用菌的抗腫瘤生物活性組分大多為多糖類，多糖-蛋白質復合物類、蛋白質類、脂肪類、激素類、有機酸、糖苷類、萜類、生物堿類、揮發性油類及酚醛類化合物等；如香菇多糖，云芝多糖，hispolon，Antroquinonol，calcaelin，illudin S，裸蓋菇素，猴頭菌多糖A和B，漆酶等物質，通過對上述幾種主要活性成分研究進展方面的介紹，闡述食用菌在抗腫瘤作用中的機制。

圖1 具有抗腫瘤功效的食用菌［6］

1.1 多糖類

Facchini等［7］從中獲取一種為β-葡聚糖結構的多糖DSM1833，可顯著抑制艾氏瘤及肉瘤S-180細胞的生長。Tong等［8］通過體外細胞毒理試驗進一步證明Pleurotus ostreatus子實體中的多糖POPS-1對宮頸癌HeLa細胞具有高效抑制作用，對人胚腎293T細胞毒性較小；POPS-1有潛力開發成為一種新型低毒副作用的抗腫瘤藥物。本作者的研究結果表明阿魏菇（Pleurotus ferulae）水溶性多糖PFSPs不僅具有羥基自由基、DPPH自由基、超氧陰離子自由基清除能力及還原力等顯著的抗氧化活性；并對人食管癌Eca109細胞，人乳腺癌MCF-7細胞，鼠黑色素瘤B16F10細胞具有增殖抑制作用，對人胚腎293FT細胞毒性較低。

Wong等［9］從Pleurotus tuberregium子實體和菌絲體中分別提取得到的兩種水溶性多糖均具有抑制腫瘤細胞增殖的作用；子實體多糖抑制細胞活性較強：半抑制率IC50為25 μg/mL；濃度為200 μg/mL時，對人急性白血病HL-60細胞有顯著抑制作用；兩種多糖均可誘導HL-60細胞凋亡，促進Bax/Bcl-2比率升高；菌絲體多糖將細胞阻滯于G2/M期，降低CdK1表達水平，而子實體多糖阻滯細胞于S期，同時降低CdK1表達水平，升高cyclin E表達量。

Wu等［10］從Agaricus blazei子實體中分離提取的一種多糖組分（ABP-Ia），分子大小為4.2×105Da，是由葡萄糖、甘露糖、半乳糖以1∶1∶1比例組成的雜多糖，試驗發現濃度為100、200、400 μg/mL ABP-Ia顯著抑制骨肉瘤細胞HOS的生長，并呈劑量依賴性誘導癌細胞凋亡，且在400 μg/mL濃度作用下對人正常成骨NHOst細胞，ABP-Ia均無顯著抑制及毒性作用。

由于β-葡聚糖具有生物光譜活性，是多糖中最常見的代謝產物，主要化學結構有β-1，3 葡聚糖和β-1，6葡聚糖［11］。Shi等［12］從G. frondosa 提取的水溶性多糖經硫酸化處理后，衍生得到多糖（S-GAP-P），試驗發現濃度為（10-50 μg/mL）的S-GAP-P聯合5-FU可呈時間-劑量依賴性抑制胃癌細胞SGC-7901生長并誘導細胞凋亡；因此證實了S-GAP-P具有抗腫瘤活性并可協同增強5-FU功能的作用；Masuda等［13］同樣證實從G. frondosa 獲取的β-葡聚糖，也可增強順鉑抗腫瘤功效，發現在順鉑處理小鼠中繼續加入β-葡聚糖，免疫性細胞如巨噬細胞、DCs和NK細胞數量明顯減少。Julia等［14］從不同食用菌如Ganoderma lucidum，A. bisporus，A. blazei Murrill，Coprinus comatus和Phellinus linteus分別提取多糖組分，大多為β-葡聚糖結構，作用于骨髓巨噬細胞（BMMs）和結腸腺癌Caco-2 細胞，結果表明Agaricus bisporus 多糖可刺激BMMs細胞中氮氧化合物和TNF-α的產生，Coprinus comatus，Ganoderma lucidum 的多糖組分刺激能力很小；并且均可以降低NF-κB的轉錄活性，從而抑制腫瘤細胞的增殖生長。因此證實含有β-葡聚糖結構的多糖組份同樣具有抗腫瘤功效。

樹突狀細胞DCs在腫瘤微環境中起著至關重要的作用，可引發腫瘤特異性T細胞反應。Kim等［15］研究表明在Cordyceps militaris中提取的Cordlan多糖能夠影響樹突狀細胞DCs的表型成熟變化，與陽性對照脂多糖組比較，不同濃度（10、30、100 μg/mL）Cordlan均能 夠 提 高細胞CD40、CD80、CD86、MHC-I and MHC-II因子的表達水平，通過增強 IL-12、IL-1b、TNF-a及IFN-αβ表達量，增強異源T細胞刺激，降低巨噬細胞吞噬能力，從而影響細胞成熟；同時發現Cordlan介導增強 ERK、p38、JNK磷酸化水平及TLR4信號通路下游信號分子 NF-κB p50/p65的翻譯水平，推測 Cordlan是通過TLR4信號通路水平影響DCs細胞成熟生長的。Liao等［16］發現靈芝多糖中富含海藻糖成分，能夠誘導小鼠肺癌細胞中的抗體產生，增強抗體介導的細胞毒性能力，阻止腫瘤相關免疫調節因子的生成。Inonotus obliquus 作為一種珍稀藥食兩用真菌，其活性成分具有抗氧化，抗腫瘤，抗病毒等作用。Song等［17］證實從Inonotus obliquus 中提取的多糖主要通過刺激免疫系統從而影響抗腫瘤效果。

食用菌多糖可通過誘導細胞凋亡，調控細胞周期蛋白，刺激免疫因子等途徑抑制腫瘤細胞增殖，從而達到抗腫瘤功效。

1.2 多糖-蛋白復合物

云芝T. versicolor乙醇提取物現已開發為一種膳食補品藥物，Hsieh等［18］發現它可以抑制前列腺癌LNCaP細胞的生長，T. versicolor中多糖-蛋白復合物顯著提高云芝功效，為云芝可開發為治療前列腺癌藥物提供了可能性依據。

GFPPS1b，從 Grifola frondosa GF9801分離得到的一種新型多糖-蛋白復合物，2007年研究證實［19］GFPPS1b具有抗腫瘤效果，能夠顯著抑制胃癌SGC-7901細胞增殖，對正常肝L-02細胞生長影響較小；與陰性對照相比，不同濃度（30、60、120 μg/mL）的GFPPS1b處理GC-7901 細胞48 h，掃描電鏡及Hoechst 33342染色結果觀察發現細胞發生明顯的凋亡形態，如表面絨毛消失，數目減少，染色質濃縮等變化；流式檢測表明GFPPS1b阻滯細胞在 G2/M期，亞二倍體subG1比例增大，凋亡率為15.08%；瓊脂糖電泳結果出現DNA ladders，上調促凋亡因子Bax表達水平，下調 Bcl-2表達水平及激活 caspase-3活性，進一步證明GFPPS1b誘導SGC-7901 細胞凋亡的機制與線粒體凋亡途徑相關。

Hsieh等［20］發現云芝、靈芝中的多糖-蛋白復合物均對人急性早幼粒細胞白血HL-60細胞具有抑制增殖，誘導凋亡的作用，主要是通過調控caspase3和Bax因子表達，下調Rb蛋白磷酸化水平，增強PARP的裂解等途徑；因此推測云芝和靈芝的功能組分應具有顯著的協同作用，可能為化療提供了更有效的輔助手段。食用菌多糖-蛋白復合物有前景開發為輔助化療藥物的一種新型天然型治療藥物。

1.3 蛋白質類

Ng等［21］從Flammulina velutipes子實體中分離出一種分子大小為12 kD的血凝集素，可以刺激鼠脾細胞腺嘧啶脫氧核苷的吸收，并顯著抑制小鼠白血病L1210細胞的增殖，半抑制率IC50濃度為13 μmol/L。

FVE是從Flammulina velutipes中分離得到的一種免疫調節蛋白，常作為人T淋巴細胞的激活劑，試驗證明10 mg/kg的FVE能夠顯著增強生命活力，抑制肝細胞瘤BNL小鼠腫瘤的大小，對小鼠巨噬細胞及腫瘤特異性脾細胞有很高的殺傷破壞能力；體內IFN-γ 因子水平的降低也直接影響了FVE抗腫瘤效果，與陰性對照組相比，FVE作用BNL小鼠后，一些相關因子如組織相容性復合物MHCI、MHCII和共刺激分子CD80表達水平明顯上調［22］。

Wu等［23］從 Lactarius flavidulus子實體中分離獲取一種凝集素LEL，分子大小約為 29.8 kD，LEL顯著抑制肝癌HepG2細胞和白血病L1210細胞的生長，半抑制率濃度分別為8.90 μmol/L 和6.81 μmol/L，當半抑制率濃度為5.68 μmol/L時，LEL也可有效抑制HIV-1反轉錄酶的活性，但卻不能抑制真菌活性。

2012年，Zou等［24］在 Hericium coralloides中發現了一種新型漆酶，分子大小約為 65 kD，其N端氨基酸順序為AVGDDTPQLY。經檢測發現此酶與文獻報道的一些蘑菇蛋白不同：當濃度約為 60 μmol/L，它不能抑制如肝癌HepG2細胞、胃癌MCF-7細胞的增殖；濃度為0.06 μmol/L時，對HIV-1反轉錄酶活性卻呈現出顯著的抑制效果。由此得知食用菌酶類、蛋白質或氨基酸等不僅可以增強機體免疫力，還可對病毒具有一定的抑制效果，這可能不同于多糖等物質的作用機制。

1.4 脂肪與激素類

Peng等［25］將Antrodia camphorata子實體獲取的粗提取物（ACEE）進行逐級分離，GC、GC/MS方法檢驗顯示：粗提取物中富含不飽和脂肪酸和麥角固醇，脂肪酸含量約為 12.69± 2.20（mg/g），麥角固醇含量為0.71 ± 0.24（μg/g）；又以多種膀胱癌細胞系為研究體系，如RT4、T24和TSGH-8301，與陰性對照相比，不同劑量（10-200 μg/mL）ACEE作用3株細胞72 h，結果發現T24、TSGH-8301細胞對ACEE較為敏感，RT4細胞較弱；細胞增殖抑制率分別為 54.0%、45.0%和37.0%；ACEE還能夠將T24，TSGH-8301阻滯在G2/M，阻滯RT4細胞在S期；100 μg/mL ACEE顯著下調RT4細胞內phospho-RB的表達，明顯上調p21蛋白水平，顯著下調T24、TSGH-8301細胞內Cdc2、Cyclin B1蛋白水平；并能夠顯著抑制細胞遷移，從而誘導腫瘤細胞凋亡。

1.5 萜類化合物

Chen等［26］報道從G. lucidum發現一種羊毛甾烷三萜類化合物Ganoderic acid T，具有抑制腫瘤侵襲和轉移的功能，能夠呈劑量依賴性顯著提高結腸癌 HCT-116細胞的聚集能力，防止細胞貼壁，抑制細胞遷移，最終引發細胞凋亡。

Methylantcinate A（MAA）是從 Antrodia camphorata 子實體中分離得到的三萜化合物［27］，Tsai等［27］研究MAA呈劑量依賴性抑制口腔癌OEC-M1細胞和OC-2 細胞的生長，對正常的口腔成纖維細胞卻無細胞毒性，抑制腫瘤細胞生長及誘導凋亡的機制主要表現在能夠激活 caspase-3 活性，促使DNA斷裂，上調Bax蛋白表達水平，降低Bcl-2和Bcl-xL表達量，裂解poly-（ADP-ribose）polymerase等方面，結果證明MAA可能通過線粒體凋亡途徑抑制細胞增殖。

本研究發現阿魏菇（Pleurotus ferulae）醇提取物能夠抑制黑色素瘤生長，具有顯著的抗腫瘤效果；主要通過調控細胞增殖（PCNA）、細胞周期（CyclinD1）、細胞凋亡（AKT、PI3K、Bax、Bid、Bcl-2、Bcl-XL）相關因子的表達調控，從而阻滯細胞周期進程于G0/G1期，誘導細胞凋亡，降低線粒體膜電勢以及阻止細胞遷移活動實現；同時證實阿魏菇醇提取物毒副作用較小。通過光譜學及深入分級提取，發現阿魏菇醇提物中主要的活性物質為三萜類化合物。

安卓奎諾爾Antroquinonol是從臺灣特有珍稀物種牛樟芝Antrodia cinnamomea萃取純化出的單一倍半萜類天然小分子，可抑制癌細胞的增長，如乳腺癌，肝癌和前列腺癌，據稱是全球唯一無毒副作用的抗癌小分子，現已被開發成藥品。2009年，研究者［28］發現Antroquinonol在AMPK及mTOR訊息傳遞路徑中扮演重要角色，透過AMPK的活化及對mTOR轉譯路徑的抑制，達到對腫瘤細胞周期G1期的良好控制，完全阻斷腫瘤細胞周期的進展，造成腫瘤細胞級聯反應的凋亡，展現出Antroquinonol對腫瘤細胞的增殖抑制活性；2011年，Kumar等［29］從Antrodia cinnamomea乙醇提取物中萃取得到Antroquinonol，不同濃度（1-20 μmol/L）Antroquinonol處理肝癌細胞HepG2 細胞，顯著抑制AST、ALT、ROS、NO和MDA的生成及降低GSH含量，并通過 MAPK信號途徑增強Nrf-2因子及下游抗氧化相關因子HO-1的活性。

2012年，Yu等［30］研究證明Antroquinonol可呈濃度依賴性抑制胰腺癌PANC-1和 AsPC-1細胞的生長，主要表現在阻滯周期于G1期，抑制 Akt Ser473位磷酸化，阻斷雷帕霉素mTOR Ser2448磷酸化進程，顯著增強 K-ras 表達及磷酸化水平、上調p21Waf1/Cip1表達水平，從而推測Antroquinonol的作用機制可能是通過對PI3-kinase/Akt/mTOR信號通路相關因子的抑制作用促使細胞發生凋亡，自我吞噬，最終加速死亡。

現已揭示的Antroquinonol抗腫瘤作用機制大概為，Antroquinonol有效的抑制腫瘤細胞轉移的同時，能夠啟動癌細胞的程序性凋亡和自噬作用進而殺死腫瘤細胞。途徑有3條：（1）Antroquinonol借由抑制細胞增殖上游因子Ras的活性，進而影響其下游訊息傳遞因子水平，包括抑制PI3K表達量與降低Akt的磷酸化程度；活化AMPK促使TSC1/TSC2結合更緊密，顯著降低mTORC1的活性，開啟癌細胞的自噬作用機制；（2）Antroquinonol亦活化MEK1/ ERK1/2的路徑，進而增強癌細胞的自噬作用機制；（3）Antroquinonol促使粒線體（mitochondrion）不穩定，降低Bcl-2、Bcl-XL與MCl-1的蛋白含量，最終誘發腫瘤細胞走向程序性凋亡的路徑。

1.6 酚類化合物

酚類化合物被認為是單一組分的酚類和酚酸類化合物，如苯甲酸等，至2008年，已有28種酚類化合物從多種食用菌中分離出來，具有顯著的生物學和藥理學功能［31］。Hispolon是1996年科學家首次從Inonotus hispidus 分離獲得的一種石榴籽多酚化合物，現已在許多食用菌中發現［32，33，34］，Hispolon具有抑制腫瘤生成的作用，能夠誘導皮膚癌和胃癌細胞凋亡［33，35］；Lu等［36］發現Hispolon有效抑制了乳腺癌和膀胱癌細胞的增殖：Hispolon作用乳腺癌MCF7、MDA-MB-231細胞、膀胱癌T24、J82 細胞24 h，與陰性對照相比較，抑制效果顯著，細胞形態發生明顯變化，數目顯著減少，凋亡小體出現；阻滯細胞周期于G2/M期，促使誘導蛋白激酶抑制劑 p21WAF1的上調表達，泛素化修飾并降解p21WAF1的負調控相關因子 MDM2，同時發現Hispolon通過ERK1/2通路介導MDM2泛素化，促使 caspase-7、PARP發生裂解，從而誘導細胞凋亡。

1.7 其他成分

1.7.1 肼的衍生物 Agaricus blazei Murrill（ABM）具有免疫調節及抗腫瘤功效，但是其作用的機制尚不清楚。Hidehiko等［37］從ABM水提取物中分離提取了不同片段的成分發現，10 μg/mL的傘菌氨酸作用白血病U937細胞48 h，顯著抑制腫瘤細胞生長，同時誘導DNA發生斷裂，Annexin V表達，細胞色素C裂解，Caspase3，8，9活性逐漸地增強，引發細胞凋亡。

1.7.2 裸蓋菇素Psilocybin 裸蓋菇素Psilocybin［38］是來自一種裸蓋菇中的主要組分，研究發現Psilocybin適度的劑量如（0.2 mg/kg）可有效減少癌癥病人的焦慮感，情緒波動及精神，因此可用于臨床早期癌癥病人與患有焦慮癥的病人。

1.7.3 蛹蟲草菌素cordycepin 蛹蟲草菌素cordycepin又名（3'-deoxyadenosin），是一種多聚腺苷酸化抑制劑，為冬蟲夏草Cordyceps militaris中的主要功能成分，具有免疫調節，抗真菌，抗病毒，尤其以抗腫瘤效果顯著。Jin等［39］證實cordycepin誘導了人白血病U937 和THP-1細胞的凋亡：不同濃度的cordycepin作用于細胞24 h，呈濃度依賴性梯度降低細胞增殖活性，促使細胞聚集，出現亞二倍體SubG1峰，引發凋亡；細胞形態明顯變化，出現核質皺縮，核小體逐漸消失；cordycepin還可激活caspase家族活性，如caspase3、caspase8、caspase9、PARP裂解，誘導了活性氧的產生，及促凋亡因子Bax、Bad 蛋白的上調表達，抗凋亡因子Bid、Bcl-2、Bcl-xL蛋白表達量的下降，顯著抑制XIAP、CIAP-1表達水平，但CIAP-2 和survivin表達無明顯變化；因此推測cordycepin可能是通過線粒體途徑和ROS介導的caspase途徑，進而誘導腫瘤細胞凋亡的。

1.7.4 麥角酰胺Ergosta-4，6，8（14），22-tetraen-3-one（ergone） 麥角酰胺Ergosta-4，6，8（14），22-tetraen-3-one（ergone）是從Russula cyanoxantha分離得到，對肝癌HepG2細胞有很強的細胞毒性及抗細胞增殖活性。Zhao等［40］揭示了ergone細胞毒性的作用機制：ergone處理HepG2細胞，細胞出現典型的凋亡特征，染色質濃縮，核分裂，周期阻滯在G2/M期，磷脂酰絲氨酸暴露，caspase3、caspase8、caspase9活性被激活，PARP裂解，Bax蛋白上調表達，Bcl-2蛋白表達下調，ergone可能是通過激活caspase活性誘導細胞凋亡的，可開發為治療癌癥的真菌性藥物。

1.7.5 倍半萜內酯化合物（antrocin） Yeh等［41］從牛樟芝中提取得到一種倍半萜內酯化合物發現，antrocin能夠抑制非小細胞肺癌 H441 細胞、H1975細胞的增殖，呈劑量依賴性抑制細胞集落形成，通過激活Caspase-3活性，Bax/Bcl-2比率升高的途徑誘導肺癌細胞的凋亡，基因芯片結果揭示antrocin主要是通過下調JAK/STAT信號通路作用。

食用菌中的生物活性組分抗腫瘤分子作用機制主要從抗氧化、DNA修復、誘導腫瘤細胞凋亡、增強免疫力4個方面達到腫瘤細胞增殖抑制的作用，如圖2所示。

圖2 食用菌生物活性組分［6］

2 結語

食用菌不僅是美味食品，還因富含功能性生物活性成分，其藥理價值被廣泛研究，越來越多的研究證明它能夠有效抑制腫瘤發生。作為天然真菌，有些食用菌已被規模化種植，這為研究奠定了豐富的資源基礎。深入探討食用菌生物活性組分的抗腫瘤機制，有助于為開發新型天然抗腫瘤藥物提供參考依據。

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（責任編輯 狄艷紅）

Advance in Antitumor Mechanism of Bioactive Compounds in Edible Mushrooms

Chen Kaixu1Wang Weilan1Liu Jun1Zhang Fuchun1Zheng Xiufen1，2，3
（1. College of Life Science and Technology，Key Laboratory of Biological Resources and Genetic Engineering，Xinjiang University，Urumgi 830046；2. Department of Pathology，Western University，London，Canada；3. Lawson Health Research Institute，London，Canada）

Edible mushrooms have been globally consumed for centuries to promote human health， prevent and treat human diseases. In different types of edible mushrooms， there are distinct bioactive compounds， mainly consisted of polysaccharide， protein， terpenoids， alkaloids and others substances. They possess many medicinal effects such as anti-cancer， anti-cardiovascular diseases， and anti-diabetes， etc. Mushroom bioactive constituents have been found to have anti-cancer effects against several major cancer types. It is reported that edible mushrooms exert an anti-cancer effect through regulating the expression level of relevant factors in cell signaling pathway， which leads to inhibition of cell proliferation and induction of cellular apoptosis. These findings may provide theoretical basis for utilizing edible mushrooms as potential natural and non-toxic antitumor agents. This paper provided a brief review on the research progress in antitumor mechanism of different bioactive compounds in edible mushrooms..

edible mushrooms；bioactive compounds；anti-tumor

10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.04.005

2014-10-26

新疆自治區動物學重點學科資助項目（2011001），新疆大學天山學者特聘教授科研項目資金，新疆生物資源基因工程重點實驗室開放課題（XJDX0201-2014-08）

陳開旭，男，在讀博士研究生，研究方向為生物化學與分子生物學；E-mail：chenkaixu@126.com

張富春，男，教授，博士，研究方向：分子生物學；E-mail：zfcxj@sina.com鄭秀芬，女，教授，博士，研究方向：分子免疫學；E-mail：xzheng26@uwo.ca