脫氧核苷酸聯合聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎（CHB）的療效和安全性

馬洪波李基陶胡永城李 俊

（1 郯城縣第一人民醫院，山東 郯城 276100；2 中國醫科大學附屬第一醫院，遼寧 沈陽 110000；3 中國醫科大學附屬第二醫院，遼寧 沈陽 110000）

脫氧核苷酸聯合聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎（CHB）的療效和安全性

馬洪波1李基陶1胡永城2李 俊3

（1 郯城縣第一人民醫院，山東 郯城 276100；2 中國醫科大學附屬第一醫院，遼寧 沈陽 110000；3 中國醫科大學附屬第二醫院，遼寧 沈陽 110000）

目的 觀察脫氧核苷酸聯合聚乙二醇化干擾素α-2a治療慢性乙型肝炎的療效和安全性。方法 于2012年3月至2014年3月，入選104例CHB患者，對照組給予PEG-IFNα-2a，180 μg皮下注射，1次/周，治療組在對照組基礎上給予脫氧核苷酸注射液靜脈滴注，200毫克/次，1次/周。連續24周，停藥后繼續隨訪24周，隨訪指標主要包括HBV-DNA陰轉率，HBeAg血清轉換率、HBeAg陰轉率，兩組總的不良事件發生率。結果 治療組HBV-DNA陰轉率（66.7%vs44.4%），HBeAg陰轉率（46.7%vs22.2%），HBeAg/抗-HBe血清學轉換率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清學轉換（20.0% vs 4.4%），總應答率（73.3% vs 48.9%）均明顯高于對照組，兩組比較具有統計學差異（P<0.05）。另外治療過程，治療組白細胞減少（4.4% vs 31.1%）、血小板減少（4.4% vs 20.0%）、黃疸發生率（2.2% vs 13.3%）均顯著低于對照組（P<0.05）。結論 脫氧核苷酸聯合聚乙二醇化干擾素α-2a可提高病毒治療的轉陰率，減少干擾素的骨髓抑制，肝損傷等不良反應。

脫氧核苷酸；聚乙二醇干擾素α-2a；轉陰率；慢性乙型肝炎

近年來，干擾素抗病毒治療已廣泛用于臨床，在治療CHB清除病毒復制方面被公認為是有效的藥物[1]，但單獨應用干擾素治療的臨床應答不佳，增加單次劑量以增強抗病毒作用的同時加重了乏力、頭痛、食欲下降等不良反應，造成ALT、AST等升高，WBC/PLT下降的不良反應也隨之增加[2]。脫氧核苷酸具有激活人體免疫功能，刺激肝細胞再生，同時為骨髓造血提供原料，具有提高WBC及血小板的作用[3]。因此我科室將干擾素與脫氧核苷酸聯合治療CHB，可能具有提高病毒清除轉陰率的同時，減少干擾素的不良反應等作用，報道如下。

1　資料與方法

1.1研究對象：于2012年2月至2014年2月，入選在我科室就診的90例CHB患者。所有CHB患者的診斷標準參照中華醫學會傳染病與寄生蟲學會制定病毒性肝炎診斷治療共識。入選標準：年齡16～65歲，HBeAg或HBsAg陽性超過4周，HBVDNA＞5×105拷貝/mL，轉氨酶ALT＞2×ULN，入選患者均知情同意[4]。排除自身免疫性肝病、脂肪性肝病或藥物性肝損傷患者，排除嚴重肝功能障礙患者（ALT或AST＞5×ULN）或肝衰竭患者[5]。同時排除治療過程中應用了其他免疫制劑、保護肝臟或粒細胞集落刺激因子藥物。共入選90例CHB患者，治療組45例，男性38例，女性7例，平均年齡為（35.7±9.7）歲，病程平均為（7.8±2.3）年，入選前HBV-DNA含量為（8.07± 2.2）×105copies/mL，ALT水平為（247±116）U/L。24周內失訪2例，48周內失訪6例。對照組入選45例，男性37例，女性8例，平均年齡為（36.1±7.6）歲，病程平均為（7.7±2.1）年，入選前HBV-DNA含量為（8.02±2.4）×105copies/mL，ALT水平為（242±112）U/L。24周內失訪3例，48周內失訪7例。即兩組臨床基線水平無明顯的統計學差異，研究結果具有可比性（P＞0.05）。

1.2治療方法[6]：對照組接受PEG-IFNα-2a治療，180μg/周，皮下注射，每周1次，連續治療24周。治療組在對照組組基礎上上給予脫氧核苷酸注射液200毫克/次，溶于100～250 mL 0.9%NS生理鹽水中靜脈滴注1～1.5 h，1次/周連續治療48周。對照組僅給予基礎治療。兩組停藥后繼續隨訪24周。治療過程中不可給予保肝藥物治療。

1.3評價終點[7]：每12周對指標進行一次檢測。評價下列指標：HBeAg轉陰率，HBsAg陰轉率，HBV-DNA陰轉率，HBeAg/抗-HBe血清學轉換，HBsAg/抗HBs血清學轉換指標。完全應答定義為HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者治療后ALT恢復正常、HBV-DNA陰轉和HBeAg/抗-HBe血清學轉換，部分應答介于完全應答與無應答之間，無應答定義為HBV-DNA定量及HBV免疫學標志均無改善。治療期間密切關注干擾素所致的不良反應，包括骨髓抑制、肌肉酸痛、黃疸等事件發生情況。

表1　兩組陰轉率比較[n（%）]

表2　兩組臨床療效比較[n（%）]

表3　不良反應比較[n（%）]

1.4統計學處理：采用SPSS19.0醫學統計軟件包進行處理，計數資料采用百分比表示，計量資料采用±SD表示。基線采用方差分析，兩組數據方差齊性者則采用χ2檢驗或t檢驗。兩組數據方差不齊者則采用非參數檢驗方法。采用雙側檢驗方法，以P<0.05為具有統計學差異。

2　研究結果

2.1陰轉率：治療組治療24周后 治療組HBV-DNA陰轉率（66.7% vs 44.4%），HBeAg陰轉率（46.7% vs 22.2%），HBeAg/抗-HBe血清學轉換率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清學轉換（20.0% vs 4.4%）均高于對照組（P<0.05）。但HBsAg陰轉率兩組比較無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

2.2應答率比較：治療組總應答率為73.3%，對照組總應答率為48.9%。兩組比較具有明顯的統計學差異（P<0.05）。見表2。

2.3不良反應及ALT復常率：治療組白細胞減少（4.4% vs 31.1%）、血小板減少（4.4% vs 20.0%）、黃疸發生率（2.2% vs 13.3%）均顯著低于對照組，ALT復常率（88.9% v s62.2%）則顯著高于對照組，兩組比較具有統計學差異（P<0.05）。見表3。

3　討論

已有研究顯示PEG-IFNα-2a治療HBV的效果較傳統IFNα-2a為優，其原因可能與聚乙二醇共價結合IFN-α（相對分子質量40000）的藥代動力學特征相關[8]，當IFN-α被聚乙二醇化后可增加分子的大小和相對分子質量，使一次皮下注射后的半量吸收時間比傳統干擾素延長，其分布容積小，不易從腎臟中清除，使其血清半衰期增加大約10倍，有效抑制病毒的藥物濃度可長達7 d[9]，主要分布于肝臟，并通過肝臟分解，使HBV感染的肝細胞處于高濃度的干擾素環境中，從而提高了臨床療效。但是PEG-IFNα-2a依然存在抗病毒陰轉率較低，骨髓抑制或肝損傷異常發生率較高[10]。脫氧核酸組成成分為脫氧核糖胞嘧啶核苷酸（CMP）、脫氧核糖腺嘌呤核苷酸（AMP）、脫氧核糖胸腺嘧啶核苷酸（TMP）、脫氧核糖鳥嘌呤核苷酸（GMP）。具有4個方面的藥理作用：①促進新生肝臟細胞的DNA復制，促進肝臟細胞細胞膜的合成，刺激肝臟細胞新生，減少肝功能損傷。②促進肝臟細胞合成蛋白質，促進脂質轉運出肝臟細胞，逆轉肝細胞凋亡壞死所致的低蛋白血癥。③脫氧核苷酸能夠激活T淋巴細胞免疫功能，吞噬細胞、NK細胞增殖，增強其活性，誘導干擾素合成。④脫氧核苷酸還能為骨髓合成白細胞、血小板合成的原料，刺激骨髓造血，減輕干擾素所致的骨髓抑制等不良反應。本研究證實，脫氧核酸治療組中患者HBV-DNA陰轉率（66.7% vs 44.4%），HBeAg陰轉率（46.7% vs 22.2%），HBeAg/抗-HBe血清學轉換率（37.8% vs 17.8%），HBsAg/抗HBs血清學轉換（20.0% vs 4.4%），總應答率（73.3% vs 48.9%）均明顯高于對照組，兩組比較具有統計學差異（P<0.05）。另外治療過程，治療組白細胞減少（4.4% vs 31.1%）、血小板減少（4.4% vs 20.0%）、黃疸發生率（2.2% vs 13.3%）均顯著低于對照組（P<0.05），因此綜上所述脫氧核苷酸注射液聯合干擾素共同治療病毒性肝炎，一方面可顯著提高病毒清除率，可能與脫氧核苷酸激活人體免疫功能有關。另外脫氧核苷酸還能減輕干擾素導致的骨髓抑制，可能與脫氧核苷酸刺激骨髓造血有關。即臨床上兩藥聯合可帶來更多臨床益處，值得臨床進一步推廣。

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[2] 陳端進.脫氧核苷酸鈉聯合舒肝寧注射液治療肝損害的臨床效果分析[J].海峽藥學,2013,25(9):44-48.

[3] 陳尊杰,謝漢彬,吳少儀,等.促肝細胞生長素聯合還原型谷胱甘肽治療抗結核藥物性肝損傷[J].廣東醫學,2006,27(8):1255-1256.

[4] 任曉蕾,李婷婷,黃琳,等.保肝藥對結核初治患者肝損傷預防作用的Meta分析[J].中國藥房,2012,23(34):3223-3226.

[5] 劉佩英.雙環醇治療抗結核藥所致肝損害269例臨床療效觀察[J].中國社區醫師(醫學專業),2011,13(22):67.

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Efficacy and Safety of Oligonucleotides combined Pegylated Interferon α-2a in Treatment with Chronic hepatitis B

MA Hong-bo1, LI Ji-tao1, HU Yong-cheng2, LI Jun3
（1 First People's Hospital of Tancheng， Tancheng 276100， China； 2 First Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110000， China；3 The Second Affiliated Hospital of China Medical University， Shenyang 110000， China）

Objective To observe deoxynucleotide joint pegylated interferon α-2a treatment of chronic hepatitis B treatment efficiency and safety. Methods March 2012 -2014 in March， selected 104 cases of CHB patients， the control group received PEG-IFNα-2a， 180 μg subcutaneous injection，1 times/week treatment group received injections in the control group deoxynucleotide basis intravenous infusion, 200 mg/times, 1 times / week. 24 consecutive weeks and 24 weeks of follow-up after treatment to continue follow-up indicators include negative rate of HBV DNA, HBeAg seroconversion, HBeAg seroconversion rate between the two groups overall incidence of adverse events. Results The HBV-DNA negative rate (66.7% vs 44.4%), HBeAg seroconversion rate (46.7% vs 22.2%), HBeAg/anti-HBe seroconversion rate (37.8% vs 17.8%), HBsAg/anti-HBs seroconversion (20.0% vs 4.4%), overall response rate （73.3% vs 48.9%） were significantly higher， with a significant difference between the two groups （P<0.05). Another course of treatment, the treatment group leukopenia （4.4% vs 31.1%）， thrombocytopenia （4.4% vs 20.0%）， jaundice incidence （2.2% vs 13.3%） were significantly lower than the control group (P<0.05) Conclusion Deoxynucleotide pegylated interferon α-2a-viral treatment can increase the negative rate， reduce interferon marrow suppression, liver damage and other adverse reactions.

Deoxynucleotides; Peginterferon α-2a; Negative rate; Chronic hepatitis B

R512.6+2

B

1671-8194（2015）36-0022-02