ER、PR、MMP-9在絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá)

高翠嫻范治軍

（1 大連市婦幼保健院，遼寧 大連 116000；2 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，遼寧 大連 116000）

ER、PR、MMP-9在絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉中的表達(dá)

高翠嫻1范治軍2

（1 大連市婦幼保健院，遼寧 大連 116000；2 大連醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院，遼寧 大連 116000）

目的 通過(guò)觀察絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉中ER、PR、MMP-9的表達(dá)情況，探討子宮內(nèi)膜息肉的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，并尋找預(yù)測(cè)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉惡變可能的相關(guān)蛋白，指導(dǎo)治療及判斷預(yù)后。方法 實(shí)驗(yàn)選取的病例標(biāo)本來(lái)自我院2013年1月1日至2013年12月31日的手術(shù)患者，其中經(jīng)手術(shù)切取的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜標(biāo)本18例，經(jīng)宮腔鏡下摘除或?qū)m腔鏡手術(shù)切除的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉標(biāo)本30例。采用免疫組化法，檢測(cè)兩組中ER、PR、MMP-9在組織中的表達(dá)情況。取半定量評(píng)分方法，分析兩組中腺體及間質(zhì)細(xì)胞中陽(yáng)性細(xì)胞的平均百分?jǐn)?shù)進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果 實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中ER的表達(dá)陽(yáng)性率分別為93%和78%，ER蛋白在實(shí)驗(yàn)組強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)情況高于對(duì)照組；PR的表達(dá)陽(yáng)性率分別為87%和67%，PR蛋白在實(shí)驗(yàn)組強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)情況高于對(duì)照組；MMP-9的表達(dá)陽(yáng)性率分別為33%和11%，MMP-9的陽(yáng)性表達(dá)呈現(xiàn)弱陽(yáng)性，且實(shí)驗(yàn)組陽(yáng)性表達(dá)情況高于對(duì)照組。結(jié)論 ER、PR含量升高促使絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生；MMP-9的表達(dá)參與了絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉的生成；經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉中MMP-9的表達(dá)不能作為子宮內(nèi)膜息肉向子宮內(nèi)膜癌發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

絕經(jīng)后；內(nèi)膜息肉；ER；PR；MMP-9

子宮內(nèi)膜息肉在絕經(jīng)前、絕經(jīng)后婦女中均可發(fā)生，是比較常見(jiàn)的瘤樣病變，為婦科常見(jiàn)疾病。其發(fā)病率國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道為7.8%～34.9%，惡變率1.0%～1.6%[1-2]。而在絕經(jīng)后的子宮內(nèi)膜息肉患者中，部分患者發(fā)生了自子宮內(nèi)膜息肉發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的轉(zhuǎn)變，其惡變率高達(dá)4.1%[3-4]，目前大多數(shù)研究普遍認(rèn)為體內(nèi)ER、PR表達(dá)水平失衡與子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生密切相關(guān)[5]。ER和PR是配體依賴轉(zhuǎn)錄活性因子超家族的成員。子宮內(nèi)膜中ER的表達(dá)較多，表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜的增生以及血管的增殖。雌激素還可以誘導(dǎo)ER和PR的不斷生成，長(zhǎng)期過(guò)度的作用便可促進(jìn)子宮內(nèi)膜發(fā)生增生形成息肉，個(gè)別甚至發(fā)生癌變。PR與孕激素結(jié)合后在子宮內(nèi)膜中發(fā)揮作用的途徑與和雌激素基本相同。基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP），是腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，也參與炎癥的發(fā)生及擴(kuò)散等病理變化。子宮內(nèi)膜息肉上MMP-9的高表達(dá)提示其在絕經(jīng)前后內(nèi)膜息肉的發(fā)生、發(fā)展中可能起到了一定的作用。MMP-9在正常子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)率逐漸升高，提示MMP-9促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1病例標(biāo)本：所有病例均為我院2013年1月1日至2013年12月31日收治的患者，所有患者均無(wú)體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為肥胖情況，無(wú)高血壓病、糖尿病病史，未服用過(guò)三苯氧胺類藥物、非甾體抗炎藥，無(wú)經(jīng)歷雌孕激素替代治療病史。所有患者年齡、絕經(jīng)時(shí)間及孕產(chǎn)次均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

1.1.2實(shí)驗(yàn)儀器：4950型石蠟包埋機(jī)、Lecia RM2235輪轉(zhuǎn)式組織切片機(jī)、DMR+Q550病理圖像分析儀、脫水機(jī)、切片機(jī)、微波儀、S261型變焦體視顯微鏡、微量電子天平、可調(diào)微量加樣器。

1.1.3實(shí)驗(yàn)試劑：即用型雌激素受體（ER）鼠抗人單克隆抗體、即用型孕激素受體（PR）鼠抗人單克隆抗體、即用型基質(zhì)金屬蛋白酶-9鼠抗人單克隆抗體、DAB顯色劑、檸檬酸抗原修復(fù)液、APES防脫片劑、多聚-L-賴氨酸/PBS粉劑、無(wú)水乙醇、丙酮、二甲苯、蘇木精、伊紅。

1.2方法

1.2.1實(shí)驗(yàn)分組：分為對(duì)照組和實(shí)驗(yàn)組兩組。對(duì)照組包含經(jīng)手術(shù)切取的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜標(biāo)本18例，所有患者平素身體健康，自然絕經(jīng)后超1年，因子宮脫垂行陰式全子宮切除術(shù)，術(shù)前超聲提示子宮萎縮，內(nèi)膜厚＜5 mm，術(shù)中剖視大體標(biāo)本，見(jiàn)內(nèi)膜光滑，萎縮，術(shù)后病理證實(shí)為正常絕經(jīng)后內(nèi)膜。患者年齡為51～74歲，中位年齡為（56±4.81）歲。實(shí)驗(yàn)組包含經(jīng)宮腔鏡下摘除或?qū)m腔鏡手術(shù)切除的絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉標(biāo)本30例，所有患者平素身體健康，自然絕經(jīng)后超1年因陰道排液、流血、下腹痛、常規(guī)體檢超聲提示內(nèi)膜厚≥5 mm，回聲欠均勻，進(jìn)一步宮腔鏡檢查提示子宮內(nèi)膜息肉，行宮腔鏡下內(nèi)膜息肉摘除術(shù)或?qū)m腔鏡下內(nèi)膜息肉切除術(shù)，病理證實(shí)為子宮內(nèi)膜息肉，排除其他內(nèi)膜病變。患者年齡為49～72歲，中位年齡為（54±5.01）歲。

1.2.2實(shí)驗(yàn)方法

1.2.2.1免疫組化標(biāo)本處理：玻片表面涂上一層多聚-L-賴氨酸膠，烤干備用，將各張切片加入含有3%過(guò)氧化酶的阻斷劑50 μL，其作用是阻斷內(nèi)源性過(guò)氧化酶的活性，微波下抗原修復(fù)，加入10%正常兔血清50 μL，加入第一抗體（簡(jiǎn)稱一抗，分別為即用性抗ER、PR、MMP-9單抗）50 μL，加入生物素標(biāo)記的第二抗體（兔抗鼠單抗）50 μL，加入SP溶液50 μL，加入新鮮配制的DAB 100 μL，顯色、脫水、中性樹(shù)膠封片。

圖1　對(duì)照組ER低倍鏡下表達(dá)情況

圖2　對(duì)照組ER高倍鏡下表達(dá)情況

圖3　實(shí)驗(yàn)組ER低倍鏡下表達(dá)情況

圖4　實(shí)驗(yàn)組ER高倍鏡下表達(dá)情況

圖5　對(duì)照組PR低倍鏡下表達(dá)情況

圖6　對(duì)照組PR高倍鏡下表達(dá)情況

圖7　實(shí)驗(yàn)組PR低倍鏡下表達(dá)情況

圖8　實(shí)驗(yàn)組PR高倍鏡下表達(dá)情況

圖9　對(duì)照組MMP-9低倍鏡表達(dá)情況

圖10 對(duì)照組MMP-9高倍鏡表達(dá)情況

圖11　實(shí)驗(yàn)組MMP-9低倍鏡表達(dá)情況

圖12　實(shí)驗(yàn)組MMP-9高倍鏡表達(dá)情況

1.2.2.2免疫組化法檢測(cè)ER、PR、MMP-9的表達(dá)：免疫組化陽(yáng)性染色為棕黃色顆粒，其中ER、PR為細(xì)胞核陽(yáng)性，MMP-9為細(xì)胞質(zhì)陽(yáng)性，表達(dá)的判定以陽(yáng)性細(xì)胞的百分率進(jìn)行評(píng)估。

1.2.2.3計(jì)分方法：染色結(jié)果觀察采用盲法，由兩位病理科醫(yī)師在不知病理分級(jí)和臨床資料的情況下讀片，取半定量評(píng)分方法，每張切片隨機(jī)選擇5個(gè)視野，在全切片的上、下、左、右、中選取視野，在高倍光鏡下（400×）用病理圖像分析系統(tǒng)，根據(jù)視野中的染色情況計(jì)數(shù)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量，分別測(cè)定患者子宮內(nèi)膜息肉及正常絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜的腺體及間質(zhì)細(xì)胞中陽(yáng)性細(xì)胞的平均百分?jǐn)?shù)。每張切片根據(jù)陽(yáng)性細(xì)胞的百分率分別作出判斷：（-）為未出現(xiàn)反應(yīng)細(xì)胞，（+）為＜25%陽(yáng)性細(xì)胞，（++）為25%---50%陽(yáng)性細(xì)胞，（+++）為50%～75%陽(yáng)性細(xì)胞，（++++）為75%～100%陽(yáng)性細(xì)胞。

1.2.3統(tǒng)計(jì)方法：采用SPSSl9.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析，數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)和單因素方差分析進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＜0.05為有顯著性差異。

2　結(jié) 果

免疫組化染色觀察及分析：免疫組化陽(yáng)性染色為棕黃色顆粒，ER、PR、MMP-9均可表達(dá)于患者子宮內(nèi)膜息肉及正常子宮內(nèi)膜的腺體及間質(zhì)細(xì)胞中，其中ER、PR表達(dá)于細(xì)胞核，表達(dá)的強(qiáng)弱判定以陽(yáng)性細(xì)胞占總細(xì)胞的百分率進(jìn)行評(píng)估，MMP-9表達(dá)于細(xì)胞質(zhì)，表達(dá)的強(qiáng)弱判定以陽(yáng)性細(xì)胞占總細(xì)胞的百分率進(jìn)行評(píng)估。

2.1ER蛋白主要定位于細(xì)胞核，胞質(zhì)少量染色，其在實(shí)驗(yàn)組及對(duì)照組中的陽(yáng)性率分別為93%和78%（t=1.064，P＜0.05），ER蛋白在實(shí)驗(yàn)組強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)情況高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)圖1～4和表1。

2.2PR蛋白定位于細(xì)胞胞核，實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中PR的表達(dá)陽(yáng)性率分別為87%和67%（t=1.187，P＜0.05），PR蛋白在實(shí)驗(yàn)組強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)情況高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)圖5～8和見(jiàn)表2。

表1　ER在兩組中的表達(dá)情況

表2　PR在兩組中的表達(dá)情況

2.3MMP-9主要定位于細(xì)胞質(zhì)實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中MMP-9的表達(dá)陽(yáng)性率分別為33%和11%（t=1.032，P＜0.05），MMP-97的陽(yáng)性表達(dá)呈現(xiàn)弱陽(yáng)性，且實(shí)驗(yàn)組陽(yáng)性表達(dá)情況高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)圖9～12和表3。

表3　MMP-9在兩組中的表達(dá)情況

3　討 論

子宮內(nèi)膜息肉為婦科常見(jiàn)子宮內(nèi)膜病變，發(fā)病率較高，有研究顯示絕經(jīng)后的患者子宮內(nèi)膜息肉有發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，該情況的發(fā)生概率較絕經(jīng)前的患者略高。病因及發(fā)病機(jī)制目前不明，有報(bào)道指出主要是ER、PR在子宮內(nèi)膜的病變中發(fā)揮主要作用，另有其他相關(guān)蛋白質(zhì)的表達(dá)也起到了促進(jìn)的作用。

子宮內(nèi)膜息肉惡變的現(xiàn)象在臨床上已經(jīng)引起了廣大婦產(chǎn)科臨床醫(yī)師的高度關(guān)注。國(guó)內(nèi)外已經(jīng)有研究表明月經(jīng)狀態(tài)和子宮內(nèi)膜息肉惡變有相關(guān)性，尤其在絕經(jīng)期后，子宮內(nèi)膜息肉發(fā)生惡變的風(fēng)險(xiǎn)有明顯增高趨勢(shì)，特別是在＞65歲的人群中。因此對(duì)于絕經(jīng)期的子宮內(nèi)膜息肉，明確息肉性質(zhì)，將指導(dǎo)臨床選擇治療的方式及判斷預(yù)后情況。本研究意在通過(guò)觀察絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉中ER、PR、Ki-67的表達(dá)情況，欲探討子宮內(nèi)膜息肉的相關(guān)發(fā)病機(jī)制，并尋找預(yù)測(cè)絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉惡變可能的相關(guān)蛋白，利用對(duì)蛋白表達(dá)情況的檢測(cè)，為臨床工作提供治療方式的選擇，以及由此判斷患者的預(yù)后情況。

ER和PR在子宮內(nèi)膜中的表達(dá)最多，對(duì)子宮內(nèi)膜的影響即表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜的增生和血管增殖，形成息肉[7]。雌激素還可以在DNA復(fù)制轉(zhuǎn)錄水平上誘導(dǎo)ER和PR生成，長(zhǎng)期過(guò)度的作用即可使子宮內(nèi)膜發(fā)生增生，息肉樣改變，部分患者甚至癌變[8]。PR與孕激素結(jié)合后發(fā)生作用的途徑與和雌激素基本相同，但也能在轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后水平上對(duì)ER和PR產(chǎn)生下調(diào)，主要是由于使增生期內(nèi)膜轉(zhuǎn)為分泌期，使間質(zhì)細(xì)胞蛻膜改變，促使細(xì)胞發(fā)生了調(diào)亡[9]。一般認(rèn)為，長(zhǎng)期的雌激素刺激可能是子宮內(nèi)膜增生的主要發(fā)病因素。子宮內(nèi)膜在長(zhǎng)期的持續(xù)過(guò)多的雌激素刺激作用下，逐漸發(fā)生了內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)，當(dāng)子宮內(nèi)膜增生過(guò)長(zhǎng)時(shí)，由于長(zhǎng)期不排卵而缺乏足夠的孕激素發(fā)揮與之抗衡的作用，就會(huì)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜發(fā)生一系列不同程度的增生性改變，促使息肉的形成。有研究發(fā)現(xiàn)從正常內(nèi)膜、不典型增生內(nèi)膜、內(nèi)膜癌組織中的ER、PR分布不同[10]。本實(shí)驗(yàn)中所得結(jié)果顯示實(shí)驗(yàn)組比對(duì)照組的ER、PR陽(yáng)性率表達(dá)高，ER、PR蛋白在實(shí)驗(yàn)組強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)情況高于對(duì)照組。提示ER、PR含量升高與絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉的發(fā)生密切相關(guān)。雌激素與ER結(jié)合后，可促使子宮內(nèi)膜增生，子宮內(nèi)膜各部分ER含量不同，局部?jī)?nèi)膜受體含量較高時(shí)，局部?jī)?nèi)膜增生過(guò)盛，便形成息肉。Taylor等[11]研究發(fā)現(xiàn)，息肉ER表達(dá)水平較相應(yīng)的內(nèi)膜明顯升高，推斷ER持續(xù)高水平表達(dá)使細(xì)胞增殖，從而形成息肉。Maia等[12]研究發(fā)現(xiàn)息肉ER無(wú)論在腺上皮細(xì)胞還是基質(zhì)中均強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)。Lydia[13]的研究發(fā)現(xiàn)，孕激素抑制ER生成的作用減弱，導(dǎo)致ER持續(xù)高水平表達(dá)，最終內(nèi)膜細(xì)胞增殖形成息肉，PR可能在此過(guò)程中也參與了內(nèi)膜息肉形成的病理過(guò)程。高婉麗等[14]研究認(rèn)為PR的表達(dá)被認(rèn)為是雌激素刺激功能型ER產(chǎn)生的。本實(shí)驗(yàn)亦提示ER、PR在絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜息肉中的高表達(dá)與眾多實(shí)驗(yàn)結(jié)果相一致。

MMP-9屬于明膠酶B，為內(nèi)源性蛋白水解酶中的一種，是腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素，也參與炎癥的發(fā)生及擴(kuò)散等病理變化，與腫瘤血管生成、細(xì)胞增殖、凋亡抑制、細(xì)胞免疫抑制等都有十分密切的關(guān)系。Evrim等[15]的研究表明絕經(jīng)前后內(nèi)膜息肉上MMP-9的表達(dá)提示其在絕經(jīng)前后內(nèi)膜息肉的發(fā)生、發(fā)展中可能起到了一定的作用。曾嫣等[16]研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后正常子宮內(nèi)膜存在MMP-9的表達(dá)，絕經(jīng)后內(nèi)膜息肉與絕經(jīng)后正常內(nèi)膜比較，息肉組中MMP-9表達(dá)顯著高于內(nèi)膜組，提示可能參與了內(nèi)膜息肉的形成。大部分研究證實(shí)MMP-9在子宮內(nèi)膜癌組織中呈現(xiàn)高度強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，并推測(cè)MMP的高表達(dá)可使細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）及基底膜（BM）降解增強(qiáng)，從而促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌的進(jìn)展[17]。因?yàn)閻盒阅[瘤對(duì)機(jī)體造成危害的主要原因在于具有向周圍組織浸潤(rùn)性生長(zhǎng)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的能力，ECM特別是其中的BM是腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移過(guò)程中必須克服的生理屏障，而MMP-9恰好是幾乎能降解ECM的所有成分的蛋白水解酶，是腫瘤細(xì)胞結(jié)合、溶解細(xì)胞外基質(zhì)，進(jìn)而經(jīng)溶解缺損處向外轉(zhuǎn)移過(guò)程中的限速酶。此外MMP-9還能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的出芽，導(dǎo)致新生血管生成，同時(shí)可通過(guò)與整合素的相互活化而加強(qiáng)細(xì)胞間的黏附作用，并且被MMP-9降解的ECM蛋白片段能夠調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞的增殖、凋亡與遷移。這提示MMP-9參與調(diào)節(jié)了細(xì)胞遷移、腫瘤生長(zhǎng)和血管生成，它的活性與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系[18-19]。本實(shí)驗(yàn)中實(shí)驗(yàn)組與對(duì)照組中MMP-9的表達(dá)陽(yáng)性率分別為33%和11%，MMP-9的陽(yáng)性表達(dá)呈現(xiàn)弱陽(yáng)性，且實(shí)驗(yàn)組陽(yáng)性表達(dá)情況高于對(duì)照組。提示雖然在子宮內(nèi)膜息肉中MMP-9有所表達(dá)，但由于呈現(xiàn)弱陽(yáng)性的表達(dá)，未出現(xiàn)上述其他強(qiáng)陽(yáng)性表現(xiàn)下促使息肉惡性轉(zhuǎn)化的情況，因此MMP-9無(wú)法作為子宮內(nèi)膜息肉向子宮內(nèi)膜癌發(fā)展的預(yù)測(cè)指標(biāo)。由于本實(shí)驗(yàn)病例數(shù)量有限，實(shí)驗(yàn)結(jié)果還有待于樣本量的增大進(jìn)一步探索。

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