進展期食管癌術前新輔助放化療的意義

何瀟　鄭遠達*

進展期食管癌術前新輔助放化療的意義

何瀟鄭遠達*

食管癌是目前最難治、預后最差的惡性腫瘤之一，居世界癌癥死因第7位，中國癌癥死因第4位。手術普遍認為是根治食管癌最主要的手段，部分早期食管癌通過手術可以治愈，但進展期食管癌單純手術的療效有限，多年來其5年生存率僅10%～20%。食管周圍有心臟、肺、大血管等重要器官，食管本身也是人體必不可少的重要結構，使進展期食管癌較難徹底手術切除，而且常在治療前即存在難以發現的微轉移病變，單純手術即使切除了腫瘤，也有較高的局部和遠處失敗。如不選擇手術，放療及化療只能作為一種姑息的治療手段，單純的化療甚至無任何益處。放療和化療同期聯合是目前許多腫瘤有效的治療模式，研究顯示同步放化療優于高劑量單純放療，但同步放化療組局部復發率高達47%［1］。同步放化療達到50.4Gy放療劑量時，療效到達了平臺期［2］。提示可考慮手術聯合放化療的綜合治療模式，理論上手術和放化療可以取長補短，但是如何組合使療效最大化、毒性最小化是一個問題。各種綜合治療的模式都有學者嘗試，但結果均不理想。手術前患者耐受性較好，放療的范圍常較術后更小，所以新輔助放化療（CRTS）聯合手術的治療模式是目前最熱門也最為推崇的。但是這種治療模式是否優于單純手術（S）仍有爭議。

1　CRTS和S的前瞻性隨機研究

比較全球CRTS和S的前瞻性隨機研究 見表1。

總體看來，這12項研究并非都是高分，而且異質性也比較明顯。它們來自世界各國，包含了4個種族。時間跨度大，5項研究開展自上世紀80年代，最早的3項研究［3～5］隨訪時間較短。病例數較少，5項研究病例數＜100；僅4項研究病例數＞200例，其中1項［12］是分為4個組，1項［14］是中期結果。分期以Ⅱ～Ⅲ期為主，多數文獻兩組間分期異質性不明顯，但有學者［15］發現偏晚期病例S組較CRTS組更多。并非所有研究均提供了術前分期的數據。放療劑量差異較大，總劑量20Gy～50.4GY，分次劑量1.2 Gy～3.7 Gy，分割次數10～30次，兩項研究［7，9］采用超分割治療，1項研究給予加量5.4Gy。化療多基于順鉑和氟尿嘧啶方案。放化療模式4項序貫給予，8項同期給予。CRTS組盲法的執行比較困難，大部分研究未說明隨機的方法，最早3項研究未說明退出研究的條件。結論基本一致的是，CRT可以提高R0切除率，病情完全緩解（PCR）的患者獲益明顯，而遠期生存僅4項研究差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1　對比新輔助放化療聯合手術和手術的研究

兩項研究［6，8］提示CRTS組治療相關病死率明顯增加，這兩項研究是放療分割劑量最大的（3.7Gy和2.67Gy），其中Greer的研究多達293例患者，其3.7Gy的分割劑量使治療相關死亡例數明顯增加，提示大分割放療并非良好的選擇［16］。另外，其放化療均是序貫模式。有meta分析總結同步或序貫的優劣：Urshel等［17］發現同步放化療優于序貫，序貫組并無明顯3年生存獲益（P=0.36）。Walsh等［18］按照放化療方式分為腺癌同步放化療組、鱗癌同步放化療組和鱗癌序貫放化療組，前兩組死亡風險明顯下降，分別下降了25%（P=0.02）和24%（P=0.04），而鱗癌序貫放化療組死亡風險下降不明顯（10%，P=0.18）。目前尚無隨機研究直接比較序貫或者同步放化療作為新輔助治療手段時孰優孰劣，但是無論從食管癌根治性放化療還是從其他惡性腫瘤放化療的研究來看，同步似乎較序貫有一定的優勢。而且，基礎研究發現同步放化療可以協同放射線對DNA的損傷、使細胞周期同步化、抑制細胞亞致死損傷的修復等，從而增加放射敏感性，提高療效。作者認為，患者是否同步放化療需要個體化對待，嚴格把握適應癥。適當應用同步放化療可最大限度的殺滅腫瘤，從而提高腫瘤切除率和術后病理PCR，進而提高總生存率。

另一篇病例數多的研究［10］是陰性的結果，不過該研究也受到較多的批判，原因是：（1）使用舊的分期系統；（2）未進一步按腫瘤類型分層分析；（3）腺癌組PCR率過低；（4）CRTS組15%的患者使用了不同的化療；（5）部分單純手術患者術后進行了放療；（6）單純手術組 R1/R2切除高達59%；（7）放療分割劑量超出常規。

2　meta分析

2.1meta分析納入的主要研究結果 見表2。

表2　meta分析選擇的隨機研究

2.2meta分析的結論 見表3。

表3　食管癌新輔助放化療相關的meta分析

3　討論

近年來醫療科技不斷發展，腫瘤分期診斷技術、放療、化療、外科手術各個領域均有所提高，當時的研究已經不能代表目前的醫療水平，所以仍應用較早期的一些臨床研究和meta分析的結論來指導目前的治療是不合理的。而且目前meta分析受到眾多質疑，原因之一是基礎研究的異質性較難均衡；另一重要的原因是，同一數據采用不同的統計學方法可能得出不一致的結論，甚至相反。這些meta分析正是因為基礎研究異質性差異明顯，而且使用的統計學方法不同，所以不能作為足以改變目前治療規范的證據，因此，CRTS聯合手術的治療模式還不能完全取代S。若進一步證實還需再做大樣本多中心隨機對照臨床研究進一步論證。單純的比較CRTS和S的隨機研究執行估計比較困難，首先，因為這種研究難以做到盲法，在當今信息發達的時代，患者的主觀愿望會使研究極難開展，而且臨床醫生可能會根據自己的傾向性來選擇入組患者，如此則無隨機的意義，更無結果的可信性。還有一個是倫理問題。近年來有數據支持另外的綜合治療模式比較單純手術也有一定的優勢，還有待進一步研究。

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323000 浙江省麗水市人民醫院