單用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎后持續低病毒載量的臨床觀察

肖揚　周岳進　鄭金莉　盧成鴻　胡俠　張文靜

單用阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎后持續低病毒載量的臨床觀察

肖揚周岳進鄭金莉盧成鴻胡俠張文靜

目的 探討阿德福韋酯抗病毒治療后持續低病毒載量再繼續抗病毒治療的臨床意義。方法 328例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者阿德福韋酯治療療程＞1年，其HBV DNA定量＞1.0×103拷貝/ml但＜1.0×106拷貝/ml，隨機分為兩組，單藥組：182例患者繼續服用阿德福韋酯10mg/d。聯合組：146例患者服用阿德福韋酯10mg/d的同時聯用拉米夫定（100mg/d）、恩替卡韋（0.5mg/d）或替比夫定（300mg/d），觀察患者5年間的血清ALT、HBV DNA水平、血清HBV M，B超半定量肝纖維化等指標變化。結果 304例患者完成治療隨訪，其中單藥組169例，聯合組135例。5年隨訪結束時，單藥組與聯合組在ALT（48.9 IU/L vs 32.8 IU/L，P＜0.05）、HBVDNA陰轉率（22%vs95%，P＜0.05）、HBeAg血清學轉換率（15%vs32%，P＜0.05），但B超半定量肝纖維化評分（8.5 vs 8.4，P＞0.05）。結論 阿德福韋酯抗病毒治療后持續低病毒載量，單獨持續治療也可以穩定病情，有條件者應聯合其他抗病毒藥。

慢性乙型肝炎 阿德福韋酯 低病毒載量 治療

拉米夫定的問世為慢性乙型肝炎患者帶來福音，同時也出現了較為嚴重的耐藥問題，此后其他核苷（酸）類藥物相繼應用于慢性乙型肝炎抗病毒治療［1，2］。在中國特別是廣大農村地區，絕大多數慢性乙型肝炎患者選擇低廉的阿德福韋酯。本文探討阿德福韋酯抗病毒治療后持續低病毒載量再繼續抗病毒治療的臨床意義。

1　臨床資料

1.1一般資料 2005年11月至2008年2月本院收治的慢性乙型肝炎患者328例，診斷符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》標準［3］。納入標準：（1）阿德福韋酯治療的患者均為首次抗病毒治療。（2） 阿德福韋酯治療療程在＞1年。（3）患者HBVDNA定量＞1.0×103拷貝/ml但＜1.0×106拷貝/ml。（4）均為HBeAg陽性，血清ALT在正常參考值上限2～5倍且無阿德福韋酯禁忌證。排除標準：（1）有干擾素、拉米夫定等抗病毒治療史。（2）中途停用阿德福韋酯，出現嚴重藥物不良反應等。（3）肝功能嚴重異常伴有Ⅱ度肝性腦病、肝腎綜合征，經綜合保肝對癥等治療仍無改善。（4）合并有HIV、HCV、HDV感染或其他病毒感染。（5）合并有酒精性肝病或肝惡性腫瘤。（6）肝硬化。本項目經醫院倫理委員會批準，所有患者或其家屬均簽署知情同意書。

1.2方法 所有患者根據病情給予復方甘草酸制劑等對癥、支持治療。阿德福韋酯治療療程＞1年且HBVDNA定量＞1.0×103拷貝/ml，但＜1.0×106拷貝/ ml，隨機化分為兩組。單藥組：182例患者單用阿德福韋酯（福建廣生堂），10mg/d，禁止飲酒及服用有明確肝臟損害的藥物，要求不能隨便停藥，除發生過敏反應、臟器功能損害等原因。聯合組：146例患者口服阿德福韋酯（福建廣生堂）10mg/d，同時聯用拉米夫定，100mg/d（蘇州葛蘭素史克）、恩替卡韋，0.5mg/ d（上海施貴寶）或替比夫定，300mg/d（北京諾華）。

1.3觀察指標 治療前查肝腎功能（Olympus AU800全自動生化分析儀）、血清HBV M（酶免疫測定法定性檢測）、血清HBV DNA（熒光定量PCR法，Roche公司）及B超檢查肝膽脾及半定量肝纖維化［4］。病情輕度波動，肝功能生化指標異常每個月復查肝腎功能、血清HBV DNA水平，阿德福韋酯耐藥位點檢測（rtN236T，上海浩源微流芯片檢測試劑盒，德國Agilent公司Caliper-1000型微流芯片分析儀）。病情穩定每3個月復查肝腎功能 、肌酸激酶、血常規、血清HBV DNA、血清HBV M，B超檢查肝膽脾及半定量肝纖維化，同時觀察藥物不良反應。

1.4統計學方法 采用SPSS10.0統計軟件。用意向性分析（ITT）。年齡呈正態分布，以算術均數表示平均數；血清ALT、HBVDNA水平為偏態分布，以中位數表示其平均數。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2　結果

2.1入選患者一般特征 單藥組169例自愿再治療并完成隨訪，13例失訪；146例對照組135例完成隨訪，11例失訪。見表1。

表1　入選患者一般特征

2.2兩組ALT水平比較 治療2年后ALT水平均下降。單藥組ALT平均水平高于聯合治療組，兩組差異有統計學意義（P＜0.05）。隨訪結束時，單藥組ALT48.9 IU/L，聯合組ALT32.8 IU/L。

2.3HBVDNA抑制與基因耐藥 聯合治療組患者HBVDNA水平，2年后均下降，單藥組HBVDNA隨訪期間平均水平變化不明顯，均高于聯合治療組，差異有統計學意義（P＜0.05）。隨訪結束時，單藥組HBVDNA陰轉37例，聯合組128例，5年陰轉率比較（22%vs95%，P＜0.05）。HBVDNA＞1.0×105拷貝/ml患者中單藥組32例，聯合組7例，對其進行基因耐藥（rtN236T）檢測，單藥組28例（87.5%）、聯合組2例（28.6%）出現rtN236T。

2.4肝纖維化評分 聯合組患者B超半定量肝纖維化評分與單藥組比較差異無統計學意義（P＞0.05）。見表2。

表2　治療隨訪期間患者B超半定量肝纖維化評分

2.5乙型肝炎血清標志物陰轉 單藥組患者治療1、2、3、4、5年時，HBeAg血清學轉換率分別為2%，6%，8%，12%，15%；聯合組患者HBeAg血清學轉換率分別為8%，15%，20%，25%，32%，與單藥組患者分別比較，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.6不良反應 兩組患者治療期間均未發現與拉米夫定和阿德福韋酯相關的功能損害、替比夫定引起的肌酸激酶明顯升高及其他不良事件，患者耐受性均良好。

3　討論

目前已應用于臨床抗HBV核苷（酸）類藥物有5種，我國已上市4種，分別是拉米夫定、恩替卡韋、替比夫定和阿德福韋酯［1，5］。大量研究證實，核苷（酸）類藥物抗病毒治療可以延緩慢性乙型肝炎病情進展，改善肝功能［6，7］。在中國特別是廣大農村地區，經濟問題使絕大多數慢性乙型肝炎患者選擇了價格低廉的阿德福韋酯，相當多的患者出現持續低病毒載量，病情相對穩定，其臨床意義尚不明確。

阿德福韋酯作用機制不同于拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定，理論上阿德福韋酯可以聯合其他任何一種抗病毒藥［5］。研究認為，聯合抗病毒治療可以增強抗病毒效果，減少耐藥幾率［8，9］。相反，首選拉米夫定，在出現耐藥后再聯合其他藥物，療效相對降低。本資料顯示：阿德福韋酯單藥治療與阿德福韋酯聯合其他抗病毒治療中，兩組患者ALT水平，在2年后均下降，在隨訪的第4年后均穩定在正常上限，單藥組ALT平均水平略高于聯合治療組，但差異無統計學意義。聯合治療組患者HBVDNA水平，在2年后均下降，在隨訪的第4年后穩定。單藥組HBVDNA隨訪期間平均水平變化不明顯，均高于聯合治療組，差異有統計學意義。5年后兩組HBVDNA陰轉率相差明顯。單藥組患者B超半定量肝纖維化評分在5年隨訪期間并無明顯波動。聯合組患者B超半定量肝纖維化評分在3年后略有改善，此后保持穩定，但與單藥組患者比較差異無統計學意義。本資料顯示，阿德福韋酯抗病毒治療的患者大多出現持續低病毒載量，聯合其他抗病毒藥可以增強抗病毒效果，HBVDNA陰轉率和HBeAg血清學轉換率高；但持續單用阿德福韋酯抗病毒治療多數也可以穩定病情，且在組織學上與聯合治療組并無明顯差異。

因阿德福韋酯30mg/d可出現明顯的腎功能損害，劑量在10mg/d相對安全，但其抗病毒能力也明顯減弱并可能有潛在的腎功能損害［9，10］。約＞40%的患者服用阿德福韋酯應答不充分，出現持續低病毒載量，但病情相對穩定。相反，持續治療且HBVDNA并未轉陰的患者停用阿德福韋酯后，所有肝生化指標與肝纖維化評分均惡化，約19%患者出現肝功能失代償［11］。5年抗病毒治療后HBVDNA＞1.0×105拷貝/ml，多有病毒變異，本資料中單藥組87.5%出現rtN236T，應及時考慮聯合抗病毒治療。有學者認為，即使患者出現耐藥，若無更好的治療方案，持續原抗病毒治療仍然有益［12］。

1Liaw YF.Antiviral therapy of chronic hepatitis B：opportunities and chanllenges in Asia.J Hepatol，2009，51（2）：403～410.

2Jafri SM，Lok AS.Antiviral therapy for.Clin Liver Dis，2010，14（3）：425～428.

3中華醫學會肝病學分會，中華醫學會傳染病學分會. 慢性乙型肝炎防治指南. 中華肝臟病雜志， 2005，13（12）：881～891.

4張文勝，王寶恩，賈繼東，等.超聲綜合評估系統診斷慢性乙型肝炎肝纖維化.中華肝臟病雜志， 2007，15（4）：249～253.

5Segovia MC，Chacra W，Gordon SC.Adefovir dipivoxil in chronic hepatitis B：history and current uses.Expert opin pharcother.2012，13（2）：245～254.

6Liaw YF.Impact of therapy on the outcome of chronic hepatitis B.Liver Int，2013，33（suppl）：111～115.

7Brown A，Goodman Z.Hepatitis B-associated fibrosis/cirrhosis regression with nucleoside and nucleotide analogs.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2012，6（2）：187～198.

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9Bhattacharya D，Thio CL.Review of hepatitis B therapeutics.Clin Infect Dis.2010，51（10）：1201～1208.

10Lok AS McMahon BJ.Chronic hepatitis B：update 2009.Hepatology. 2009，51（3）：661-662.

11肖揚，盧成鴻，江山，等.多次抗病毒無效的慢性乙型肝炎患者停用抗病毒藥物后的聯合治療.肝臟，2011，16（1）：23～26.

12Liaw YF，Sung JJ，Chow WC，et al.Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and liver advanced disease.N Eng J Med.2004，351（15）：1521～1531.

325000 浙江溫州 解放軍第118醫院肝病診治中心