血小板淋巴細胞比和中性粒細胞淋巴細胞比輔助篩查前列腺癌患者的作用研究

魏高輝 孟憲春 宋倩倩 符含笑 鄭配國 明 亮

鄭州大學第一附屬醫院檢驗科，河南省檢驗醫學重點實驗室（鄭州 450052）

血小板淋巴細胞比和中性粒細胞淋巴細胞比輔助篩查前列腺癌患者的作用研究

魏高輝 孟憲春 宋倩倩 符含笑 鄭配國*明 亮*

鄭州大學第一附屬醫院檢驗科，河南省檢驗醫學重點實驗室（鄭州 450052）

目的 評估PLR和NLR在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者的價值。方法 收集我院2012年至2015年PCa和BPH住院患者96人；分析兩組患者初診PLR，NLR差異性，評估其診斷價值。結果 PCa患者的PLR中位數為103.6 （IQR,88.1～120.7），BPH患者的PLR中位數為127.2 （IQR,91.0～183.8），PCa初診患者的PLR明顯低于BPH初診患者（P=0.011）；PCa患者NLR中位數1.95（IQR,1.4～2.8），BPH患者NLR中位數2.6（IQR,1.7～4.5），PCa初診患者NLR明顯低于BPH初診患者（P=0.008）；應用ROC曲線分析，PLR的曲線下面積為0.664（95%CI，0.554～0.773），NLR的曲線下面積為0.643（95%CI，0.536～0.750），兩指標均具有診斷價值；ROC曲線計算PLR和NLR的最佳cutoff值，PLR小于145，NLR小于2.55作為在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者的依據，PLR小于145作為診斷標準的敏感度高達92.9%。結論 PLR，NLR可作為有價值指標在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者。

血小板淋巴細胞比； 中性粒細胞淋巴細胞比； 前列腺腫瘤； 前列腺增生

前列腺癌（prostatic cancer，PCa）和良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）嚴重影響老年男性的健康及生活質量。前列腺疾病住院患者多為PCa和BPH。兩者均為慢性前列腺疾病，經歷早期病變，緩慢進展逐漸演變而來［1］；兩者的初始臨床表現相似，都包括排尿障礙，尿路梗阻等。PCa多發于前列腺背側及外側部分的外周帶，潛伏期長，進展緩慢；BPH多發于前列腺尿道周圍移行帶，為多發結節增生組織，并逐漸增大以致引起臨床癥狀［2］。

前列腺活檢病理檢查是PCa和BPH診斷的金標準，因其具有侵入性，使應用受到極大的限制；為了避免不必要的活檢，其他檢查如直腸指檢，前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA），經直腸超聲檢查都用來綜合診斷及判斷是否需要活檢［3］。PSA作為一種器官特異性的腫瘤標志物，現在廣泛應用于PCa的篩查，然而在BPH中該指標同樣會升高。循證醫學證明PSA篩查帶來的獲益并不明確，甚至可能導致過度醫療，因此建議PSA不再作為PCa篩查常規項目［4］。

PCa和BPH都與機體的慢性炎癥關系密切。Nickel等分析發現PCa和BPH患者前列腺病理標本都不同程度的存在慢性炎癥反應［5］。且炎癥指標C反應蛋白（CRP）水平增高［6］，血小板增多［7］，淋巴細胞減少［8］被作為腫瘤病人預后差的依據。血小板淋巴細胞比（platelet-lymphocyte ratio，PLR）和中性粒細胞淋巴細胞比（neutrophil to lymphocyte ratio，NLR）作為一種簡單易獲取的炎癥生物學指標被用于腫瘤患者的預后判斷，高水平的PLR，NLR表明腫瘤患者預后不良［9,10］。PLR可用于鑒別子宮內膜癌和子宮內膜增生癥［11］。由此我們思考PLR，NLR是否可用于PCa與BPH的鑒別。

本研究為回顧性研究，針對初診患者評估PLR，NLR在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者的價值。

材料與方法

一、研究對象

選取鄭州大學第一附屬醫院2012年至2015年的因前列腺疾病住院患者，根據患者住院期間的病例信息，獲取前列腺活檢，開放性前列腺手術，經尿道前列腺電切術的前列腺組織病理結果，分為PCa和BPH患者。本研究納入標準：初診患者并獲取初次來院時血常規檢查結果（未經治療）。初診患者定義：因前列腺疾病初次來我院就診，未經治療且在我院明確診斷的患者。選擇初診患者是為了排除治療因素對PLR和NLR結果的影響。排除有急性炎癥，感染，糖尿病、高血壓、高血脂、急慢性腎衰竭、慢性肝病、炎癥性腸病、結締組織病等疾病的患者。共計有96名患者納入本研究，其中PCa初診患者43人，BPH初診患者53人。

二、數據收集

入院時患者有多次血常規結果的取距離就診時間最近的結果。血常規指標：白細胞計數，淋巴細胞計數，血小板計數，血小板平均體積（mean platelet volume，MPV），血小板分布寬度，結果來自我院檢驗科（貝克曼五分類血液分析儀）。PCa患者的全身核素骨顯像檢查結果，PCa患者病理學Gleason評分結果；PCa和BPH患者年齡，PSA數據；PSA數據包括總PSA（本研究PSA即指總PSA），游離PSA，總PSA與游離PSA比值。

三、統計分析

連續數值變量的數據以中位數和四分位間距（interquartile range，IQR）表示。對連續數值變量的統計學分析采用非參數統計的雙側Mann-Whitney U檢驗；根據受試者工作曲線（Receiver operating characteristic，ROC），用ROC曲線敏感度和特異度之和的最大值，確定cut off值，即PLR＜145和NLR＜2.55作為在PCa和BPH初診患者中診斷PCa的標準。其它指標如年齡，游離PSA，總PSA與游離PSA比值，白細胞計數，淋巴細胞計數，血小板計數，MPV，血小板分布寬度的統計學分析采用雙側Mann-Whitney U檢驗。使用SPSS 17.0軟件進行統計學分析，P＜0.05視為差異有統計學意義。

結 果

一、病人一般特點

病人一般特點見表1。PCa患者確診年齡中位數70歲（IQR：65-74）；PCa患者的Gleason評分38人，其中評分小于7的11人（28.9%），評分大于等于7的27人（71.1%）。BPH患者確診年齡中位數70歲（IQR：61～77）。

二、 PLR, NLR在初診前列腺癌和良性前列腺增生患者中的差異性比較及在初診前列腺癌患者轉移與否、Gleason評分差異性比較

對初診前列腺疾病患者96人（PCa患者43人，BPH患者53人）的初診PLR，NLR進行統計學分析，結果見表2，PCa患者PLR中位數103.6（IQR,88.1～120.7），BPH患者PLR中位數127.2（IQR,91.0～183.8），PLR在PCa和BPH初診患者間差異有統計學意義（P=0.011），PCa初診患者的PLR明顯低于BPH初診患者；PCa患者NLR中位數1.95（IQR,1.4～2.8），BPH患者中NLR中位數2.6（IQR,1.7～4.5），NLR在PCa和BPH初診患者間差異有統計學意義（P=0.008），PCa初診患者NLR明顯低于BPH初診患者。上述結果表明PLR，NLR可區分PCa和BPH初診患者。

表1 病人基本信息

根據PCa患者全身核素骨顯像檢查結果，對PLR，NLR在有無骨轉移PCa患者間的差異性進行分析，結果PLR（P=0.836）、NLR（P=0.773）在有無骨轉移初診PCa患者中差異性無統計學意義；PCa患者Gleason評分小于7和大于等于7的PLR（0.814）、NLR（0.366）差異性無統計學意義（表2）。由此可見PLR，NLR不能有效區分PCa患者的腫瘤侵襲性及進展狀況。

三、PSA, PLR, NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初診患者中診斷前列腺癌患者的ROC曲線及曲線下面積分析

對PSA，PLR，NLR區分PCa和BPH的價值進行方法學評估，根據ROC曲線評價PSA,PLR,NLR診斷PCa和BPH患者中的PCa患者的價值，其中PSA的曲線下面積（area under the curve，AUC）為0.765（95%置信區間［confidence interval，CI］（圖1A），0.659～0.870）；PLR的AUC為0.664（95% CI，0.554-0.773）（圖1B）；NLR的AUC為0.643（95% CI，0.536～0.750）（圖1C）；PLR，NLR可作為有價值指標在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者。ROC曲線計算PLR的cut off值為145，NLR的cut off值為2.55，以此分析PLR，NLR在PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者的診斷價值。

四、PLR，NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初診患者中篩查前列腺癌患者的診斷價值評估

PLR＜145在PCa和BPH初診患者中診斷PCa的陽性預測值，陰性預測值，敏感度和特異度分別為56.5%，88.0%，92.9%和42.3%；NLR＜2.55在PCa和BPH初診患者中診斷PCa的陽性預測值，陰性預測值，敏感度和特異度分別為55.6%，70.7%，71.4%和54.7%（表3）；由此結果可知PLR作為一個獨立的指標診斷疾病敏感度高達92.9%，說明該指標的漏診率低，可作為疾病的篩查指標。相比之下NLR作為診斷指標的價值比PLR低。

五、非參數檢驗統計分析前列腺癌和良性前列腺增生患者其它相關參數的差異性

其它相關指標在PCa和BPH初診患者中差異性的比較見表4；其中年齡，白細胞計數，血小板計數，血小板分布寬度在PCa和BPH初診患者間無統計學差異；淋巴細胞計數，游離PSA，總PSA與游離PSA比值，MPV在PCa和BPH初診患者間差異有統計學意義，提示這些指標具有潛在的診斷價值。

圖1 PSA,PLR,NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初診患者中診斷前列腺癌患者的ROC曲線及曲線下面積A： PSA, AUC=0.765 （95% CI： 0.659-0.870）； B： PLR, AUC=0.664（95% CI： 0.554-0.773）； C： NLR, AUC=0.643 （95% CI： 0.536-0.750）； 曲線下面積（AUC）, 置信區間（CI）

表3 PLR，NLR在前列腺癌和良性前列腺增生初診患者中篩查前列腺癌患者的診斷價值評估

表4 非參數檢驗統計分析前列腺癌和良性前列腺增生患者其他相關參數的差異

討 論

PCa和BPH的發生都與炎癥密切關系。研究表明感染及不良飲食與PCa的發生密切相關［12］，上述因素可導致慢性炎癥，損傷細胞DNA，導致增生性炎癥萎縮，增加患癌風險；Steiner等對BPH患者前列腺病理切片進行分析發現，絕大多數患者前列腺中存在炎性浸潤細胞，尤其是CD4+輔助性T細胞大量增加［13］，這些炎性細胞直接刺激基質和上皮細胞增生，增加炎性細胞因子釋放，使前列腺體積增大。

目前研究的熱點是炎癥指標對腫瘤患者預后的評估。研究表明炎癥指標C反應蛋白升高，血小板增多，中性粒細胞增多及淋巴細胞減少表明腫瘤患者的不良預后［14-18］。PLR和NLR是一種簡單非侵入性易獲取的生物學標志物，作為炎癥指標廣泛用于癌癥患者的預后判斷，如卵巢癌［19］，食管癌［20］，鼻咽癌［21］及前列腺癌［22］等。PLR和NLR也可以作為PCa風險評估的依據，McDonald等對前列腺無癥狀人群PSA進行分析發現，同那些正常的PSA人群相比，高水平的PSA人群存在高水平C反應蛋白，血漿纖維蛋白原，PLR，NLR，預示患癌風險增高［23］。PLR可用于對侵入性檢查的可行性評估，Smith等利用PLR聯合CA199來判斷對壺腹部腫瘤患者進行腹腔鏡檢查的必要性，結果表明PLR結合CA199可顯著降低不必要的腹腔鏡檢查數量［24］。

本研究結果，PLR和NLR在PCa患者中均顯著低于BPH患者。結果表明PCa患者炎癥水平不高，這可能與腫瘤免疫相關，PCa的發展經歷：正常—炎癥性萎縮后增生（Proliferative inflammatory atrophy, PIA）—低度前列腺上皮內瘤變（Low-grade PIN, prostatic intraepithelial neoplasia）—高度前列腺上皮內瘤變 （High-grade PIN, prostatic intraepithelial neoplasia）—PCa（前列腺癌）。在這個過程中免疫系統未有效清除瘤變細胞及之后的癌細胞，免疫系統不能發揮正常的免疫功能。BPH患者存在更強的炎癥反應，這一點在Robert的研究中可有體現，其對282名BPH患者前列腺病理切片免疫組化進行分析發現，絕大部分的炎性浸潤細胞表達T細胞、B細胞及巨噬細胞表面標記，IPSS評分與前列腺體積成正相關，前列腺增生組織存在大量炎性細胞浸潤［25］。

本研究對PLR和NLR在PCa和初診患者中篩查PCa患者的能力進行了方法學評價，ROC曲線計算PLR和NLR的cut off值，PLR為145，NLR為2.55；PLR＜145在PCa和BPH中診斷PCa的敏感度高達92.9%。由此可見，PLR和NLR可用于PCa篩查。Kaynar等［26］的研究發現PLR在PCa和BPH的差異性，在PSA大于10ng/mL時，PLR在PCa中顯著低于BPH患者，得出可用PLR區分PCa和BPH，NLR在兩者之間無差異性，其研究對象并非前列腺初診患者，不能排除藥物及手術對結果的影響，且未對PLR區分PCa和BPH的價值進行方法學評價。基于我國PCa和BPH患者就診晚，病情重，PSA水平普遍高的事實，本研究以初診患者作為研究對象，發現PLR，NLR在PCa和BPH初診患者之間均存在差異，這與Kaynar的研究結果不同；對PLR，NLR進行方法學評價，計算出PLR的cut off值為145，NLR的cut off值為2.55，同時對兩指標的診斷價值進行評價，對PLR，NLR篩查PCa的價值有了清楚的認識。因此本研究是首次對PLR，NLR在PCa和BPH患者中篩查PCa患者進行方法學及診斷價值評估。

對PCa和BPH其它相關指標進行分析發現MPV在兩者之間存在差異性（P=0.013），Lee等研究發現MPV，NLR在腦梗塞患者中與CRP顯著相關，可結合CRP對腦梗塞患者進行病情評估［27］。MPV在PCa和BPH中的差異性是否存在更深層次的聯系，將是我們下一步研究的重點。

本研究同樣存在局限性，首先為了研究PCa和BPH初診患者，剔除了大量手術患者，激素去勢治療患者，及放療患者，樣本量偏少；其次，認定初診患者是根據病人病例，不能排除一些患者就醫前服藥或其他治療因素對本研究的影響；最后因本院慢性前列腺炎病人很少，未將此病納入本研究。因此要明確PLR，NLR在PCa和BPH初診患者中的診斷價值，還需要更大樣本量及更嚴格病人篩選標準的大規模隨機對照臨床試驗。

綜上所述，本研究發現PLR小于145，NLR小于2.55可作為PCa和BPH初診患者中篩查PCa患者的標準，并發現MPV在PCa和BPH初診患者中的差異性，為今后在PCa和BPH患者中篩查PCa患者提供參考。

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（2015-07-08收稿）

Platelet lymphocyte ratio and neutrophil lymphocyte ratio in patients with prostate cancer and benign prostatic hyperplasia screening for prostate cancer

Wei Gaohui, Meng Xianchun, Song Qianqian, Fu Hanxiao, Zheng Peiguo*, Ming Liang*
Clinical Laboratory, First Affi liated Hospital of Zhengzhou University, Key Laboratory of Laboratory Medicine of Henan province, Zhengzhou 450052, Henan, China
Corresponding author： Zheng Peiguo, E-mail：pgfi rst@163.com； Ming Liang, E-mail： jykmingliang@163.com

Objective For prostate cancer （ PCa） and benign prostatic hyperplasia （BPH） newly diagnosed patients, assess platelet lymphocyte ratio （platelet-lymphocyte ratio, PLR） and neutrophil lymphocyte ratio （neutrophil to lymphocyte ratio, NLR） screening value of PCa patients. Methods The database contains 96 PCa and BPH patients； analyzed two groups of patients with newly diagnosed PLR, NLR and evaluated the diagnostic value. Results The median PLR of PCa patients was 103.6 （IQR, 88.1～120.7） and BPH patients was 127.2 （IQR, 91.0～183.8） （P = 0.011）； The median NLR of PCa patients was 1.95 （ IQR, 1.4～2.8） and BPH patients was 2.6 （IQR, 1.7～4.5） （P = 0.008）； the area under the curve（AUC）recorded for PLR was 0.664 （95%CI, 0.554～0.773） and for NLR was 0.643 （95%CI, 0.536～0.750）； calculation of the ideal cutoff values of PLR and NLR, PLR is less than 145 and NLR is less than 2.55 as the basis for screening PCa patients in PCa and BPH patients. Conclusion PLR, NLR can be used as a valuable indicator for PCa patients in PCa and BPH patients.

platelet-lymphocyte ratio； neutrophil to lymphocyte ratio； prostatic neoplasms； prostatic hyperplasia

*共同通訊作者： 鄭配國, E-mail： pgfi rst@163.com； 明亮, E-mail： jykmingliang@163.com

10.3969/j.issn.1008-0848.2015.10.006

R 737.25； R 697.32