屠呦呦與青蒿素的故事

呂鳳茹

2015年的10月5日是個不同尋常的日子，屠呦呦獲得諾貝爾獎的喜訊讓關心我國自然科學研究在國際上影響力的人們精神為之一振。這是中國科學家因為在中國本土進行的科學研究而首次獲諾貝爾醫(yī)學獎，是中國醫(yī)學界迄今為止獲得的國際最高獎項！一時間，屠呦呦、青蒿素成了見諸媒體的高頻詞匯和人們熱議的話題。

10月12日，記者走進中國中醫(yī)科學院的中藥研究所，聽所領導和老專家講述四十多年前的奮戰(zhàn)故事，還原當時的情景和細節(jié)。兩個多小時的采訪結(jié)束，記者感到屠呦呦發(fā)現(xiàn)青蒿素創(chuàng)制新型抗瘧疾藥的歷程與王國維《人間詞話》中所講的治學三境界十分相似，以此行文，只將順序略調(diào)即可。

昨夜西風凋碧樹

1967年，我國政府旨在幫助越南解決抗藥性瘧疾流行問題的“523項目”啟動，集中全國醫(yī)藥力量研制新型抗瘧疾藥。1969年1月，“523項目”領導小組提出中藥配合該項目的要求，中醫(yī)研究院當即組織力量成立項目組，任命中藥研究所的研究實習員屠呦呦為組長。

屠呦呦1955年從北大醫(yī)學院畢業(yè)分配到中藥研究所工作，接受研發(fā)抗瘧新藥任務時39歲。時值“文革”期間，科研工作完全停滯，屠呦呦承擔如此重任時還只是研究實習員，但這并不影響她的工作熱情和干勁。她接受任務后，馬上著手工作，查閱了古代醫(yī)書的記載、研究院的民間藥方，還走訪了多位老中醫(yī)，和項目組的同志一起花了近3個月的時間，精選了其中出現(xiàn)頻率較高的238種藥材編輯成冊，上報“523項目”領導小組作為全國研發(fā)抗瘧新藥的線索，并和項目組同事集中精力在這200多種藥材中進行實驗遴選。

據(jù)與屠呦呦共事多年并曾擔任所長的姜廷良研究員回憶，當時所里的科研力量不配套，藥效實驗都要請軍事醫(yī)學研究院協(xié)助去做。前期篩選了幾種藥材，其中常山效果不錯，但是副作用很大。有很長一段時間，屠呦呦曾致力于解決常山的副作用問題，但沒有取得突破。后又關注胡椒，發(fā)現(xiàn)其對鼠瘧的抑制率達80%以上。1969年的瘧疾流行季節(jié)，屠呦呦與組里的兩位同志帶上胡椒親赴海南進行臨床實驗，結(jié)果卻令人失望，病人服用后只是癥狀有所改善。

常山因副作用，放棄了，胡椒到了臨床，也失敗了。可這并未阻止屠呦呦進行持續(xù)的發(fā)掘。她又將注意力投放在包括青蒿在內(nèi)的其他中藥上。可是，結(jié)果出來，青蒿的抑制率才60%多。此時，由于軍事醫(yī)學科學院需完成其他任務，無力再協(xié)助藥效試驗，屠呦呦也接了別的一些工作，其他同志也調(diào)離了課題組，項目不得不處于停滯狀態(tài)。

眾里尋她千百度

半年之后，項目組重新組建并加強，比之前多了研究人員，也有了自己的藥效評價部門，屠呦呦依然任組長。

全力以赴，再次做實驗。100多種藥材做遍，還是沒有理想的。最令屠呦呦沮喪的是青蒿，樣品的抑制率在10%-40%之間，實驗結(jié)果還不如半年前的好。

屠呦呦小時候曾多次目睹中醫(yī)藥治病救人的情景，中草藥在她的記憶中刻下了深深的印跡。上大學，她學的是生藥學，畢業(yè)分配到中藥所工作后，曾參加為時兩年多的“西學中”培訓班，對中醫(yī)中藥更是有了深刻的認識，再加上從事中藥研究的工作經(jīng)歷，讓她堅信中草藥里會有抗瘧“真金”。

正是被這種頑強的信念和執(zhí)著精神趨動，屠呦呦再次重讀醫(yī)學古籍。當她讀到東晉葛洪的《肘后備急方 治寒熱諸瘧方》時，其中那高度凝練的記載有如一束強光刺破了重重迷霧?！扒噍镆晃眨运凉n，絞取汁，盡服之”，她一邊讀著一邊思索著，為什么是漬后絞取汁而不是常規(guī)的水煎呢？這個大大的問號打在腦海中，屠呦呦意識到，很有可能是水煎的高溫破壞了青蒿中的活性成分，古人才聰明地“絞取汁”的。于是，她重新設計了實驗，將用沸點較高的乙醇提取改為沸點較低的乙醚。

這正是青蒿對瘧原蟲的抑制率從低于60%達到100%的關鍵一步，而這一步，也不是像今天我們所想象的那么簡單快捷。1971年10月4日，屠呦呦和她的小組得到了青蒿乙醚粗提物，樣品標為“191號”，因為此前，已經(jīng)有過190個樣品了，那也就意味著已經(jīng)失敗過190次了。

鼠瘧實驗做過，結(jié)果是對瘧原蟲的抑制率為100%，再做猴瘧實驗，抑制率仍可達到100%，這可是令人歡欣的成果！1972年3月，全國“523項目”在南京召開中草藥專業(yè)組會議，屠呦呦報告了青蒿乙醚提取物對鼠瘧和猴瘧的實驗結(jié)果，引起會議的高度關注，決定開展臨床實驗。

衣帶漸寬終不悔

對鼠瘧和猴瘧瘧原蟲有100%抑制率的青蒿乙醚提取物在臨床實驗之前，必須進行毒副實驗，時間緊迫，屠呦呦和兩位同志便親自試服。這種為科學獻身的事例，在屠呦呦研制抗瘧新藥過程中俯拾即是。比如，她親自帶著樣品到海南瘧疾流行地區(qū)進行臨床實驗，那是冒著極大地被傳染上瘧疾的危險的。更何況，為了科研，她連兩個年齡尚小的女兒都顧不上了，大女兒送進了托兒所全托，小女兒干脆送回了老家，托付給老人撫養(yǎng)。因為乙醚有比較強的揮發(fā)性，而當年的實驗條件不好，青蒿就用大缸進行提取操作，對實驗人員幾乎沒有什么保護措施，屠呦呦為了尋找青蒿活性成分更高的部位和最佳的生長時期，反復進行實驗提取，身體深受乙醚等有機溶媒的影響，最終患上了肝病。

完全沉浸在科研工作中的屠呦呦是沒有時間考慮這些的，在她和所里的同事分兩批對青蒿乙醚粗提物進行試服證明沒有明顯的毒副作用后，她又親自帶上樣品赴海南檢驗療效，經(jīng)21位感染了瘧原蟲的患者試用，加上北京的共30個病例都有力地證明了療效。與此同時，屠呦呦項目組留在北京的同志開始了有效單體的提純。1972年11月8日，屠呦呦小組獲得了抗瘧有效單體的提純物質(zhì)，一種白色針晶，這就是首次現(xiàn)身的青蒿素。

然而，此時的青蒿素距離扮演真正的抗瘧新藥的角色還十分遙遠，屠呦呦和小組成員可以說是馬不停蹄，又開始著手進行化學分析，于1973年年初確定了青蒿素的分子式和分子量。當時國際上有一種極權(quán)威的觀點，即治療瘧疾的藥物都含氮，可屠呦呦對青蒿素的測定卻發(fā)現(xiàn)其中沒有氮。

姜廷良研究員接受記者采訪時總結(jié)了屠呦呦的三個特質(zhì)，其中之一就是作風嚴謹。為了證明化學分析的結(jié)果，屠呦呦又分別請中科院的化學所和醫(yī)學院的藥物所進行了是否含氮的復核，結(jié)果與屠呦呦取得的結(jié)果是一致的。

青蒿素對治療瘧疾有效，又與此前治療瘧疾的藥物化學結(jié)構(gòu)不同，這就足以說明它是一種全新的藥物了。1978年，青蒿素抗瘧研究課題獲全國科學大會獎。

從青蒿素到其衍生物雙氫青蒿素，從抗瘧效果到治療某些免疫性疾病，作為中國中醫(yī)科學院的終身研究員兼首席研究員，屠呦呦研究探索的腳步一直沒有停止過。

2011年，美國拉斯克獎將臨床研究獎授予了屠呦呦個人，以表彰她“發(fā)現(xiàn)了青蒿素—一種治療瘧疾的藥物，在全球特別是發(fā)展中國家挽救了數(shù)百萬人的生命”。拉斯克獎有諾貝爾獎的“風向標”之稱，因此引發(fā)了國人對屠呦呦獲諾貝爾獎的期待。四年后，這一期待因為她“創(chuàng)制新型抗瘧疾藥—青蒿素”變成了現(xiàn)實，可屠呦呦卻在座談會和接受媒體采訪時反復強調(diào)，這個獎屬于科研團隊中的每一個人，屬于中國科學家群體。