酪酸梭狀芽孢桿菌生理功能的研究進(jìn)展

酪酸梭狀芽孢桿菌生理功能的研究進(jìn)展

陳筱筱，趙娜，Manizha，Abdul Rahim，王方巖

溫州醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，浙江溫州325000

[摘要]酪酸梭狀芽孢桿菌是一種革蘭氏陽性厭氧內(nèi)生芽孢桿菌，作為微生態(tài)制劑，在臨床已有應(yīng)用。近年研究發(fā)現(xiàn)，該菌對機(jī)體生理功能的影響，不僅局限在調(diào)整腸道菌群維持腸道微生態(tài)平衡方面，對增強(qiáng)機(jī)體免疫力、抗腫瘤等也有較突出的效應(yīng)。該文特此綜述，為其更為廣泛的被認(rèn)知、應(yīng)用與研究，提供幫助。

[關(guān)鍵詞]酪酸梭狀芽孢桿菌；生理功能；應(yīng)用

[中圖分類號]R378

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1674-0742（2015）10（a）－0196-03

[作者簡介]陳筱筱（1995-），女，浙江臺州人，本科在讀，研究方向：酪酸梭狀芽孢桿菌的生理功能。

[通訊作者]王方巖（1978-），男，遼寧沈陽人，博士，講師，主要從事炎癥相關(guān)疾病研究工作。

Abstract[]Clostridium butyricum, a kind of gram-positive anaerobic bacillus, has been applied in clinical practice as microbial ecological agent.It is found in the recent research that its influence on people's physiological function involves not only regulating intestinal tract flora and balancing intestinal microecology, but also improving immunity and antitumor.This paper aims at providing help for its popularization, application and study.

收稿日期：（2015-07-05）

[基金項(xiàng)目]溫州市科技局（Y20130215）和浙江省新苗計(jì)劃項(xiàng)目（2014R413032）。

Research Progress of Clostridium Butyricum Physiological Function

CHEN Xiao-xiao, ZHAO Na, Manizha, Abdul Rahim, WANG Fang-yan

School of Basic Medical Sciences, Wenzhou Medical University, Wenzhou, Zhejiang Province, 325000 China

[Key words]Clostridium butyricum; Physiological function; Application

酪酸梭狀芽孢桿菌（Clostridium butyricum, C.butyricum）是一種革蘭陽性厭氧內(nèi)生芽孢桿菌，該菌有多種叫法如丁酸桿菌、丁酸梭菌、丁酸梭狀芽孢桿菌、丁酸菌、酪酸梭菌、酪酸桿菌、酪酸菌。在1980年，學(xué)術(shù)界才將其統(tǒng)一命名為酪酸梭狀芽孢桿菌。該綜述就近年該菌在機(jī)體生理功能的研究進(jìn)行總結(jié)展望。

1　維持腸道的微生態(tài)平衡

酪酸梭狀芽孢桿菌屬于正常腸道菌群，能保存腸道本身的優(yōu)勢菌種，維持微生態(tài)的平衡。研究證實(shí)酪酸梭狀芽孢桿菌不僅通過分泌低聚糖酶，降解多糖為低聚糖，促進(jìn)腸道內(nèi)有益菌的增殖，還可通過競爭營養(yǎng)物質(zhì)、爭奪粘附位點(diǎn)抑制有害菌[1]。目前，該菌已被作為微生態(tài)制劑，廣泛應(yīng)用于臨床及畜牧業(yè)。

酪酸梭狀芽孢桿菌在與其他有益菌混合培養(yǎng)時(shí)可促進(jìn)其增殖并與之共生特別是雙歧桿菌，乳酸菌，糞桿菌等[2]。另外，Takahashi M初次證明了酪酸梭狀芽孢桿菌可拮抗幽門螺桿菌，此外，該菌對腸出血性大腸桿菌、痢疾志賀菌、霍亂沙門菌、金黃色葡萄球菌、產(chǎn)氣夾膜梭菌和霍亂弧菌都有明顯的抑制作用[3]，甚至可減少艱難梭菌產(chǎn)生毒素并抑制其芽孢萌發(fā)[4]。臨床上已將酪酸梭狀芽孢桿菌應(yīng)用于預(yù)防由艱難梭菌引起的偽膜性腸炎。另外，酪酸梭狀芽孢桿菌對某些病毒、真菌也有較好抑制作用，現(xiàn)已被應(yīng)用于治療病毒感染性腹瀉以及輔助治療由真菌直接引起的疾病如鵝口瘡和腸道病毒引起的疾病如手足口病。

2　產(chǎn)生對機(jī)體有益營養(yǎng)物質(zhì)

2.1丁酸

酪酸梭狀芽孢桿菌可產(chǎn)生多種短鏈脂肪酸，其中丁酸最為主要。丁酸是結(jié)腸上皮細(xì)胞的能量代謝和生長所必需的物質(zhì)，可通過抑制與炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子及粘附分子-1（ICAM-1）、血管細(xì)胞粘附分子-1（VCAM-1）等的過量表達(dá)抵抗炎癥作用。丁酸通過促進(jìn)腸道細(xì)胞增殖，修復(fù)受損的腸黏膜，使炎癥恢復(fù)[5]。另外，丁酸可影響抑制因子B的合成[6]，使補(bǔ)體旁路途徑的激活受阻，緩解局部的炎癥反應(yīng)。在對慢性輻射性直腸炎的臨床研究中，發(fā)

現(xiàn)應(yīng)用短鏈脂肪酸灌腸液后，患者直腸出血天數(shù)和范圍明顯減少，加速康復(fù)[2]。

丁酸在毫摩爾濃度時(shí)即對腫瘤發(fā)揮防治作用，而對正常上皮細(xì)胞無不良影響[6]。在結(jié)腸癌細(xì)胞，胃癌細(xì)胞，乳腺癌細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，丁酸的抑癌作用均得以證實(shí)且呈時(shí)間和劑量依賴性[9-11]。

近期研究發(fā)現(xiàn)，丁酸能夠破壞幽門螺桿菌的蛋白質(zhì)和DNA，顯著抑制幽門螺桿菌的生長[7]。

2.2酶和氨基酸

酪酸梭狀芽孢桿菌還會(huì)分泌一些酶，如淀粉酶、纖維素酶、酯酶、蛋白酶等，可幫助機(jī)體分解多糖、纖維素、脂肪、蛋白質(zhì)為小分子物質(zhì)，促進(jìn)機(jī)體消化吸收。酪酸梭狀芽孢桿菌還可產(chǎn)生氨基酸，維生素（B族、K族維生素等），葉酸，對機(jī)體起到營養(yǎng)作用。

另外，腸道酪酸梭狀芽孢桿菌-拜仁梭菌組可產(chǎn)生內(nèi)切、外切果膠裂解酶和果膠甲酯酶，作用于人體腸道里的果膠，最后變?yōu)閾]發(fā)性短鏈脂肪酸[2]。臨床上可以用于治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)及嬰兒繼發(fā)性乳糖不耐受，兒童營養(yǎng)不良，加速腸粘膜上皮細(xì)胞的生長和早產(chǎn)兒腸道發(fā)育成熟。其芽孢分離的脂質(zhì)有一定抑制白血病、肺癌、胸腺癌細(xì)胞合成尿激酶的作用。

3　增強(qiáng)機(jī)體免疫力

當(dāng)腸道黏膜受到營養(yǎng)時(shí)其免疫細(xì)胞活性受到調(diào)節(jié)，免疫力增強(qiáng)。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)用熱滅活酪酸梭狀芽孢桿菌制成的疫苗有激活NK細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的作用。臨床上已應(yīng)用于輔助治療放療和化療引起的免疫功能下降[12]。

酪酸梭狀芽孢桿菌可以下調(diào)人類結(jié)腸上皮細(xì)胞中的TLR4[13]，而TLR4對固有免疫和適應(yīng)性免疫均具有誘導(dǎo)作用，該研究提示酪酸梭狀芽孢桿菌通過調(diào)節(jié)TLR4參與免疫相關(guān)疾病的防治。另外，酪酸梭狀芽孢桿菌還可通過白細(xì)胞介素-10調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)[14]。酪酸梭狀芽孢桿菌對免疫的調(diào)節(jié)作用可能與其所生成的短鏈脂

肪酸有關(guān)[15]。

4　抗腫瘤

1959年，Mose J R等發(fā)現(xiàn)酪酸梭狀芽孢桿菌具有溶解癌癥作用后，該菌對腎癌、肝癌、前列腺癌尤其是結(jié)腸癌[16]的溶解作用陸續(xù)被證實(shí)。其抗腫瘤的機(jī)制仍不是很明確，可能與酪酸梭狀芽孢桿菌通過在增殖過程中分解緩激肽，使腫瘤組織中毛細(xì)血管的滲透率減低、微循環(huán)受阻，導(dǎo)致腫瘤組織不能得到營養(yǎng)而死亡有關(guān)。酪酸梭狀芽孢桿菌可作為防治腫瘤的新的治療手段[17]。

酪酸梭狀芽孢桿菌抗腫瘤機(jī)制可能還與其重要代謝產(chǎn)物丁酸有關(guān)。丁酸是一種組蛋白去乙酰化抑制劑（histone deacetylase inhibitor，HDACI），可抑制組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性，使組蛋白過度乙酰化，激活一些特定基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制某些特定腫瘤細(xì)胞的增殖，誘導(dǎo)其凋亡。另外，丁酸還可通過抑制腫瘤組織形成新生血管[18]，減少尿激酶的分泌，降低腫瘤細(xì)胞的浸潤。如今，丁酸在臨床上被應(yīng)用于預(yù)防大腸癌和治療潰瘍性結(jié)腸炎。

5　結(jié)語

酪酸梭狀芽孢桿菌作為益生菌，能夠在臨床疾病防治中得到廣泛應(yīng)用，得益于其多種生理功能。該課題組通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，酪酸梭狀芽孢桿菌對急慢性胃潰瘍以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)器質(zhì)性疾病的防治都有較好作用。酪酸梭狀芽孢桿菌及其代謝產(chǎn)物蘊(yùn)藏著極大的醫(yī)療潛力有待更加深入的研究與開發(fā)。

[參考文獻(xiàn)]

[1]QX Gao TXW, JB Wang QCZ.Inhibition of bacterial adhesion to HT-29 cells by lipoteichoic acid extracted from Clostridium butyricum [J].African Journal of Biotechnology, 2013, 10(39): 7633-7639.

[2]Kuroiwa T, Iwanaga M, Kobari K, et al.Preventive effect of Clostridium butyricum M588 against the proliferation of Clostridium difficile during antimicrobial therapy[J].Kansenshogaku Zasshi, 1990, 64(11): 1425.

[3]Woo TD, Oka K, Takahashi M, et al.Inhibition of the cytotoxic effect of Clostridium difficile in vitro by Clostridium butyricum MIYAIRI 588 strain[J].J Med Microbiol, 2011, 60(11): 1617.

[4]王愛華.丁酸鈉的生理功能及其在畜禽生產(chǎn)中的應(yīng)用[J].中國飼料，2014（24）: 23-26.

[5]Lin XB, Farhangfar A, Valcheva R, et al.The role of intestinal microbiota in development of irinotecan toxicity and in toxicity reduction through dietary fibres in rats[J].PLoS One, 2014, 9(1): e83644.

[6]Yonezawa H, Osaki T, Hanawa T, et al.Destructive effects of butyrate on the cell envelope of Helicobacter pylori [J].J Med Microbiol, 2012, 61(Pt 4): 582-589.

[7]盧憶，張曉陽，馬艷莉，等.丁酸的生理功能研究進(jìn)展[J].中國食物與營養(yǎng)，2013 (2): 59-62.

[8]王寧，曲朝暉，楊興華，等.丁酸鈉抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞SW480上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的機(jī)制[J].世界華人消化雜志，2014，22(28):4317-4320.

[9]賈鳳.包膜丁酸鈉對肉鴨腸道生理和免疫機(jī)能的影響[D].杭州：浙江師范大學(xué)，2014:7-11.

[10]蘇標(biāo)，徐慶微，黃志力，等.丁酸鈉對乳腺癌細(xì)胞MCF-7生長抑制的影響[J].基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)，2014，4(11):33-35.

[11]鄭軍紅，孫和美，谷巍.酪酸梭菌的生物學(xué)功能及其在養(yǎng)殖生產(chǎn)中的應(yīng)用研究[J].畜牧與飼料科學(xué)，2013，34(5): 66-68.

[12]Isono A, Katsuno T, Sato T, et al.Clostridium butyricum TO-A culture

supernatant downregulates TLR4 in human colonic epithelial cells[J].Dig Dis Sci, 2007, 52(11): 2963-2971.

[13]Gao Q, Qi L, Wu T, et al.An important role of interleukin-10 in counteracting excessive immune response in HT-29 cells exposed to Clostridium butyricum[J].BMC Microbiol, 2012（12）: 100.

[14]Smith PM, Howitt MR, Panikov N, et al.The microbial metabolites, short -chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis [J].Science, 2013, 341(6145): 569-573.

[15]Patyar S, Joshi R, Byrav DS, et al.Bacteria in cancer therapy: a novel experimental strategy[J].J Biomed Sci, 2010, 17(1): 21-30.

[16]Agrawal N, Bettegowda C, Cheong I, et al.Bacteriolytic therapy can generate a potent immune response against experimental tumors [J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2004, 101(42): 15172-15177.

[17]Pellizzaro C, Coradini D, Daidone MG.Modulation of angiogenesisrelated proteins synthesis by sodium butyrate in colon cancer cell line HT29[J].Carcinogenesis, 2002，23(5): 735-740.